一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用技术

本发明专利技术涉及一种N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，以及由合成的N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，本发明专利技术所述方法原辅料廉价易得，选择性好，收率高；操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鲸肌肽中的应用
本专利技术涉及一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，本专利技术还提供了一种由N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鲸肌肽的方法。
技术介绍
鲸肌肽是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽。随着研究的深入，鲸肌肽的许多生物活性已被证实，如生理pH缓冲作用、抗氧化、抗衰老等功能。相对于肌肽，鲸肌肽对抗肌肽水解酶的能力更强，同等条件下水解速率仅为肌肽的五分之一。因此可以延长其在组织器官中的半衰期，减少服用量和服用次数，具有良好的应用前景。鲸肌肽在肌肉中含量很低，且目前尚无工业化合成方法。随着研究的深入，鲸肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鲸肌肽工业化制备方法显得特别迫切。有关鲸肌肽的制备方法已有研究报道。1965年，Dennis等报道了从N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯与丙氨酸衍生物制备鲸肌肽。其所需的N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯由水解鲸肌肽衍生而来，没有工业化价值。2016年ToshiyukiKan等在Synlett2016,27,2734–2736上报道了如下路线：上述路线中原辅料价格昂贵，光学纯度较低，且路线中用到柱层析无法工业化。因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鲸肌肽的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，另一个目的是提供一种由合成的N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。为实现上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，包含以下步骤：步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；步骤b：化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；步骤c：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅳ)于一定溶剂中，与醇发生醇解反应，得到化合物(V)；步骤d：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)；反应路线如下：其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。其中，步骤a所述的碳酰化试剂为三光气、光气、碳酸二甲酯或尿素中的一种或多种；优选为光气、三光气；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。其中，步骤a中，所述碳酰化试剂为三光气时，三光气与化合物(II)的投料摩尔比为0.2-3：1，优选为0.3-1：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。其中，所述碳酰化试剂为光气、碳酸二甲酯或尿素中的一种或多种时，所述碳酰化试剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。其中，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种；所述反应可以在有无碱的条件进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、钠氢、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种。其中，步骤b中所述甲基化试剂与化合物(III)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为1-3：1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。其中，步骤c中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、对甲氧基苄醇或苯酚中的一种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(II)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(III)；步骤b：在碱存在或没有碱存在的条件下，化合物(III)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(IV)；步骤c：在中性或碱性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，与醇发生醇解反应，得到化合物(V)；步骤d：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物(I)；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(II)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(III)；步骤b：在碱存在或没有碱存在的条件下，化合物(III)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(IV)；步骤c：在中性或碱性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，与醇发生醇解反应，得到化合物(V)；步骤d：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(π)-甲基-L-组氨酸衍生物(I)；反应路线如下：其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碳酰化试剂为三光气，三光气与化合物(II)的投料摩尔比为0.2-3：1，优选为0.3-1：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碳酰化试剂为光气、碳酸二甲酯或尿素中的一种或多种，所述碳酰化试剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；所述碱与化合物(II)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-3：1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述甲基化试剂与化合物(III)的投料摩尔比为0.8-5:1，优选为1-3:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、对甲氧基苄醇或苯酚中的一种；所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂优选为二甲苯、氯苯、二乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述醇与化合物(IV)的投料摩尔比为1-100：1；优选为1-50：1；所述碱与化合物(IV)的投料摩尔比为0.1-5：1，优选为1-2：1；所述反应温度选自-20-180℃，优选为20-150℃；反应时间1-120小时，优选为5-96小时。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；所述溶剂优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.1-5:1，优选为0.1-1:1；所述反应温度选自0-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，廖琪林，
申请(专利权)人：南京纽邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32