含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途。所述的氨基乙酰胺类化合物所述的氨基乙酰胺类化合物，为式I所示化合物，或其旋光异构体或在药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地说，涉及含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
癫痫是一种由多种原因引起的脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的疾病，其临床症状有肌阵挛、突发性精神活动中断、意识丧失、感觉异常及情感和精神运动障碍，严重时有突发性意识丧失、先强直后阵挛性痉挛、伴有尖叫、面色青紫、口吐白沫、瞳孔扩散等，若发作持续不断，常常会危及生命。其是神经内科最常见的疾病之一，该病患者的死亡危险性为一般人群的2～3倍，作为神经内科仅次于脑血管病的第二大疾病，它严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织(WHO)统计的数据显示，目前全球共有约5000万人正遭受着癫痫的侵袭，其中80％的患者在发展中国家，与此同时，每年另有200万人罹患癫痫。目前通用的癫痫分类是国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE)1981年及1989年的国际分类方案，按发作的临床表现和脑电图特征将癫痫分为部分性(局灶性、局限性)发作、全面性(全身性)发作和不能分类的癫痫发作(如某些新生儿发作)。部分性发作根据有无意识障碍分为单纯部分性、复杂部分性和部分性继发全面性发作。全面性发作按有无惊厥及惊厥的不同类型分为失神、不典型失神、肌阵挛、阵挛、强直、强直阵挛和失张力发作；按病因将癫痫分为特发性(原发性)、症状性(继发性)和隐原性癫痫；按癫痫患者的发病年龄、脑电图改变、发作类型、病因等将癫痫分为不同的综合征，如青少年肌阵挛癫痫、Lennox-Gastaurt综合征、West综合征等。近些年来，脑功能基础研究的飞速进展促进了抗癫痫药物的快速诞生，但以现在的医疗水平还是不能将该病完全治愈，大多以控制为主。尽管科研工作者在探讨癫痫发病机制方面做了大量的研究，但由于其发病机制的复杂性迄今尚未完全阐明。近年来的研究表明，这种神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。明确癫痫发病机制，将有利于癫痫的诊断、预防与治疗。癫痫的主要治疗手段有以下三种：癫痫外科手术法，迷走神经刺激法，药物治疗法。药物治疗是目前最主要的治疗手段，约有70％的患者通过药物治疗痊愈，但仍有30％左右的患者的病情无法得到解决。现阶段即使是药物治疗癫痫都需要2种或者3种抗癫痫药物同时治疗，使用外科手术或者是迷走神经刺激术也都需要合理的抗癫痫药物进行辅佐治疗，其重要性不言而喻。当前抗癫痫药物根据其作用机制的不同大致可分为3类：①作用于Na+通道：通过选择性稳定非活性状态的Na+通道，降低神经元迅速发动动作电位的能力。②影响GABA能神经传递：通过提高GABA的生物利用率，或增强GABA对其受体的作用，从而增强GABA介导的抑制性突触传递功能，提高突触前或突触后抑制。③作用于Ca2+通道：通过抑制Ca2+通道，尤其是T型Ca2+通道，治疗癫痫，特别是失神发作。多数抗癫痫药具有以上一种或数种作用，有些药物还具备其它作用，如有的通过改变谷氨酸的代谢或直接阻断其受体，使谷氨酸能神经递质活性降低。尽管对癫痫进行了持续深入的研究，我们对癫痫病的发病原理依然所知甚少，而且目前所使用的药物对发展性部分性癫痫的病人只有50％的有效率，对发展性大发作病人的有效率也只有60％～70％。也就是说，至少有30％的病人对现有的药物无效，这就需要开发新的药物来治疗癫痫。在过去的20年间，随着人类卫生保健意识的增强以及对癫痫疾病认知的不断提升，开发出的抗癫痫药物无论是数量还是种类都有了大幅增加。然而，由于部分类型癫痫发病机制尚未完全明确，因此抗癫痫治疗领域至今仍有着尚未满足的需求期待填补。虽然已经有一个世纪的药物治疗学和神经学的研究，但由于对癫痫发病机制上认识的不足，新型抗癫痫药物的合理设计仍然处于起始阶段。当前常用治疗癫痫的药物有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和苯巴比妥等，但都有着严重的副反应，而且不能有效地控制癫痫的发作，所以研究新的副反应低的抗癫痫药物势在必行。
技术实现思路
本专利技术所涉及的化合物为全新的包含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物，利用小鼠最大电休克(maximalelectroshock，MES)模型，观察该类化合物抗小鼠MES作用，测试结果显示，本专利技术大部分化合物对MES诱导的癫痫小鼠具有较好的抗惊厥效果，为今后进一步设计开发新型抗癫痫药物奠定了结构基础。本专利技术的一个目的是，提供一种含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物。所述的氨基乙酰胺类化合物，为式I所示化合物，或其旋光异构体或在药学上可接受的盐：式I中，R1为氢(H)，C1～C6的直链或支链烷基或苯基；R2为C1～C7的直链或支链烷基，5～6元的芳环基、杂芳环基或环烷基，或取代的5～6元的芳环基、芳杂环基或环烷基；A为亚烷基或羰基n为1～3的整数；其中，所述取代的5～6元的芳环基、杂芳环基或环烷基的取代基选自下列基团中一种或两种以上(含两种)：卤素(F、Cl、Br或I)，C1～C3的烷基或烷氧基，C1～C3的含氟烷基或含氟烷氧基，硝基(NO2)或氰基(CN)；所述的芳杂环基的杂原子为氮(N)或硫(S)；m为1～3的整数；曲线标记位为取代位(下同)。本专利技术另一个目的在于，揭示了上述氨基乙酰胺类化合物(式I所示化合物、或其旋光异构体或在药学上可接受的盐)的两种用途，即式I所示化合物、或其旋光异构体或在药学上可接受的盐在制备抗癫痫药物中的应用；和，式I所示化合物、或其旋光异构体或在药学上可接受的盐在制备离子通道(主要包括钠离子和钙离子)阻滞剂中的应用。此外，本专利技术一个目的在于，提供一种制备上述氨基乙酰胺类化合物。所述方法包括如下步骤：以二氢香豆素为起始原料(1)由二氢香豆素制备中间体4-羟基-1-茚酮(简记为：“中间体II”，下同)的步骤；(2)由中间体II制备中间体4-茚醇(“中间体III”)的步骤；(3)由中间体III制备中间体7-羟基-2,3-二氢-1-H-茚-4-甲醛(“中间体IV”)的步骤；(4)由中间体IV与R2-Aa-X或R2-COX反应，制备中间体7-(R2-A-氧基)-2,3-二氢-1-H-茚-4-甲醛(“中间体V”)的步骤；和，(5)中间体V与2-氨基-R1基乙酰胺盐酸盐反应，得到n为1的目标化合物(式IA所示化合物)或，以1-萘酚为起始原料(1)由1-萘酚制备四氢萘酚(“中间体VI”)的步骤；(2)由中间体VI制备4-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(“中间体VII”)的步骤；(3)由中间体VII与R2-Aa-X或R2-COX反应，制备中间体(中间体VIII)的步骤；和，(4)由中间体VIII与2-氨基-R1基乙酰胺盐酸盐反应，得到n为2的目标化合物(式IB所示化合物)：或，以4-溴丁酸及2-羟基-5-甲基苯甲醛为起始原料(1)分别由4-溴丁酸制备(3-甲氧羰基)丙基三苯基溴化膦(“中间体IX”)和由2-羟基-5-甲基苯甲醛制备2-乙氧基-5-甲基苯甲醛(“中间体X”)的步骤；(2)由中间体IX与中间体X反应，制备(E)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸甲酯(“中间体XI”)的步骤；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，所述的氨基乙酰胺类化合物为式I所示化合物，或其旋光异构体或在药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，所述的氨基乙酰胺类化合物为式I所示化合物，或其旋光异构体或在药学上可接受的盐：式I中，R1为氢，C1～C6的直链或支链烷基或苯基；R2为C1～C7的直链或支链烷基，5～6元的芳环基、杂芳环基或环烷基，或取代的5～6元的芳环基、芳杂环基或环烷基；A为n为1～3的整数；其中，所述取代的5～6元的芳环基、杂芳环基或环烷基的取代基选自下列基团中一种或两种以上：卤素，C1～C3的烷基或烷氧基，C1～C3的含氟烷基或含氟烷氧基，硝基或氰基；所述的芳杂环基的杂原子为氮或硫；m为1～3的整数。2.如权利要求1所述的氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，其中R1为C1～C3的直链或支链烷基。3.如权利要求2所述的氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，其中R1为甲基，乙基或正丙基。4.如权利要求1所述的氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，其中R2为C4～C7的直链或支链烷基，苯基，噻吩基，吡啶基，环己烷基，或取代的苯基或吡啶基；其中，所述取代的苯基或吡啶基的取代基选自下列基团中一种或两种以上：卤素，C1～C3的烷基或烷氧基，C1～C3的含氟烷基或含氟烷氧基，硝基或氰基。5.如权利要求4所述的氨基乙酰胺类化合物，其特征在于，其中所述的C1～C3的烷基或烷氧基为甲基或甲氧基，所述的C1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，高召兵，邱晓霞，詹丽，许海燕，毛斐，李晓康，朱进，
申请(专利权)人：华东理工大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31