一种合成制造技术

本发明专利技术公开了一种微管合成

【技术实现步骤摘要】
一种合成18F-FLT的方法
本专利技术涉及一种正电子放射性药物的合成方法，具体涉及一种正电子断层显像(PET)诊断所用显像剂18F-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(18F-FLT)的快速合成方法。
技术介绍
PET(positronemissiontomography，正电子发射断层显像)是一种全新的无创核医学分子影像技术，它利用放射性示踪的原理，使用不同的放射性同位素标记显像剂(PET显像剂)，高度敏感的显示组织器官生理、生化方面的改变。显像剂是PET与核医学的关键，PET所采用的显像剂是用放射性核素11C、13N、15O、18F等标记的药物，因所用放射性核素的半衰期短，不可能作为商品购置储存，所以在进行PET显像时，必须在生产放射性核素现场尽快标记合成制备PET显像剂，并在限定的时间内就地就近使用。由于每次使用的显像剂的用量极微(通常相当于近纳摩尔量级)，且要求合成、纯化耗时尽量短，因此这种快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高。在微反应器中进行PET显像剂的合成具有显著优势。首先，微反应器合成系统可以操控非常小的反应体积，因此反应物的相对浓度高，反应速率快，从而可以大大降低底物的使用量，降低纯化的难度。其次，可以极大的缩短合成时间，真正实现按需生产。第三，能显著提高反应的放化产率。第四，反应体系小，降低防护成本，提高安全性。第五，反应芯片功能扩展性强，可以充分满足科研需要。18F标记的PET显像剂是临床PET/CT、PET最常用的正电子放射性示踪剂。18F-FLT是目前最有前途的核苷代谢型PET显像剂。18F-FLT在胸腺嘧啶核苷激酶1(ThymidineKinase-1，TK-1)作用下参与DNA合成，通过显示DNA合成途径而检测到肿瘤细胞增殖的状态。因此，18F-FLT不仅可用于肺癌、乳腺癌、脑癌、胃癌等诊断，而且还可以跟踪癌细胞的增殖情况。目前在18F-FLT的合成中，MTR-Nos-Boc-LT(3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷)是合成效率最高的前体，主要步骤是首先在无水乙腈溶液中，使反应前体在相转移催化剂作用下与18F氟代标记反应，生成DMTR-18F-Boc-LT中间体，再用盐酸水解，粗产物经纯化和无菌膜过滤后即可使用。在合成反应前，先通过回旋加速器产生18F-富氧水溶液，通过QMA柱富集后，收集得到的18F离子试剂水溶液脱水干燥后方可用于18F标记反应。现有的热蒸发脱水干燥技术，由于蒸发面积小，干燥速度慢，耗时长，且干燥的18F试剂结团和吹散，不利于与标记底物快速混合和充分反应。在吹干中间体时，也会出现类似的结团和吹散现象，不利于反应物快速混合和充分反应，并导致产物损失。反应方程式如下：
技术实现思路
在18F标记合成PET显像剂18F-FLT过程中，需要对18F离子试剂进行快速干燥，现有的热蒸发脱水干燥技术，由于蒸发面积小，干燥速度慢，耗时长，且干燥的18F试剂结团和吹散，不利于与标记底物快速混合和充分反应。在吹干中间体时，也会出现类似的结团和吹散现象，不利于反应物快速混合和充分反应，并导致产物损失。本专利技术的目的是克服现有技术的不足，并提供一种微管合成18F-FLT的方法，并在微管中进行18F离子试剂干燥、18F取代标记和水解反应，简化了操作，缩短了合成时间。本专利技术具体采用的技术方案如下：一种微管合成18F-FLT的方法，该方法中涉及的合成反应在内壁修饰的玻璃微管内进行，该玻璃微管呈中空管状，且管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；合成方法步骤如下：1)将18F离子试剂通入玻璃微管内，然后向玻璃微管的一端通入气流，使18F离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；然后保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面；再次向玻璃微管中注入超干乙腈，然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥，得到干燥的18F离子试剂；2)将前体MTR-Nos-Boc-LT的超干乙腈溶液注入内壁附着有干燥的18F离子试剂的玻璃微管中，密闭玻璃微管的两端并加热，完成18F取代标记反应；然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥；3)再向玻璃微管内注入盐酸溶液，密闭玻璃微管的两端并加热，完成水解反应；4)对玻璃微管内的水解液进行分离纯化，获得18F-FLT溶液。本专利技术中，凹凸不平的非光滑内表面是指与常规光滑平整的玻璃微管内壁不同，本专利技术的玻璃微管内壁是不平整的，其表面具有凹凸的孔隙或毛刺。该内表面可通过沉积二氧化硅等方法进行修饰。此种玻璃微管，通过修饰内壁增加了吸附内表面积，注入微管内的18F试剂溶液在气流推动下能够在管壁铺展形成液膜，增大了蒸发面积，便于热气流从中空管路通过，从而实现快速干燥，管壁的吸附作用可防止干燥后的18F试剂结团，有利于与反应试剂充分混合，18F取代标记反应后，用热气流吹干溶剂，注入盐酸水溶液即可进行水解反应，节省了合成时间，提高了合成收率。该玻璃微管可以配合密封接口进行使用，通过在管子的两端加装具有进出通道的密封接口，即可将玻璃微管作为一个反应器，进行干燥和其他反应。作为优选，所述的18F离子试剂为由K222/K2CO3的乙腈/水溶液洗脱预先经过富集的18F离子后得到的溶液。K222/K2CO3的乙腈/水溶液是指以乙腈和水混合后，溶解K222和K2CO3所得到的混合溶液。作为优选，所述的玻璃微管内径为1～3mm，优选为1.5～2.5mm。玻璃微管内径会影响液膜的形成效果，内径过大或过小，都会导致液体无法在内壁上形成均匀的液膜，进而气体吹入时的干燥效果不佳。在该内径范围内，液膜的形成效果较好。作为优选，所述玻璃微管的制备方法如下：a)将十六烷基三甲基溴化铵和NaOH的混合溶液加热后，加入正硅酸乙酯搅拌反应；然后将反应液注满清洗过的中空玻璃微管；b)将注满反应液的玻璃微管进行烘干，待反应液干燥后进行烧结，完成对内管壁的修饰；c)取出烧结后的玻璃微管，清洗并烘干后，得到用于干燥18F离子试剂的玻璃微管。该方法制备的玻璃微管内壁具有凹凸不平的孔隙结构，表面积较大，能够提供更大的离子试剂铺展面积。而且其内表面是粗糙非光滑的，因此能够在一定程度上截留离子试剂，防止其在气流带动下被吹出玻璃微管。同样，这种玻璃微管可以作为反应器，反应的中间体可以用同样的方法干燥后，进行后续反应。进一步的，步骤a)中，玻璃微管的清洗步骤为：将玻璃微管依次浸入去离子水、乙醇、丙酮和去离子水中超声清洗；再将玻璃微管浸入浓硫酸和双氧水的混合液中超声处理，然后静置于混合液中；最后将玻璃微管在去离子水中超声清洗若干次，烘干。作为优选，所述水解液的分离纯化方法为：注入NaHCO3水溶液中和水解液后转移至由Al2O3柱和C18柱组成的串联柱，用注射用水洗柱，将洗出液过滤即得18F-FLT溶液。作为优选，通入所述玻璃微管用于干燥的气流为经过加热的热气流。热气流能够加速18F离子试剂干燥和去除反应溶剂的过程。当然，用于推动18F离子试剂铺展成液膜的气流可以不一定需要用热气流。进一步的，所述的气流为惰性气体气流，优选为氮气流，以保持管内的惰性气氛。作为优选，玻璃微管中试剂的单次注入量应满足：所有注入的试剂在气流推动下均能够在管壁内表面铺展形成液膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微管合成18F‑FLT的方法，其特征在于：合成反应在内壁修饰的玻璃微管内进行，所述的玻璃微管呈中空管状，且管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；所述方法步骤如下：1)将18F离子试剂注入玻璃微管内，然后向玻璃微管的一端通入气流，使18F离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；然后保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面；再次向玻璃微管中注入超干乙腈，然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥，得到干燥的18F离子试剂；2)将前体MTR‑Nos‑Boc‑LT的超干乙腈溶液注入内壁附着有干燥的18F离子试剂的玻璃微管中，密闭玻璃微管的两端并加热，完成18F取代标记反应；然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥；3)再向玻璃微管内注入盐酸溶液，密闭玻璃微管的两端并加热，完成水解反应；4)对玻璃微管内的水解液进行分离纯化，获得18F‑FLT溶液。

【技术特征摘要】
1.一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：合成反应在内壁修饰的玻璃微管内进行，所述的玻璃微管呈中空管状，且管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；所述方法步骤如下：1)将18F离子试剂注入玻璃微管内，然后向玻璃微管的一端通入气流，使18F离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；然后保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面；再次向玻璃微管中注入超干乙腈，然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥，得到干燥的18F离子试剂；2)将前体MTR-Nos-Boc-LT的超干乙腈溶液注入内壁附着有干燥的18F离子试剂的玻璃微管中，密闭玻璃微管的两端并加热，完成18F取代标记反应；然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥；3)再向玻璃微管内注入盐酸溶液，密闭玻璃微管的两端并加热，完成水解反应；4)对玻璃微管内的水解液进行分离纯化，获得18F-FLT溶液。2.如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述的18F离子试剂为由K222/K2CO3的乙腈/水溶液洗脱预先经过富集的18F离子后得到的溶液。3.如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述的玻璃微管内径为1～3mm。4.如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述玻璃微管的制备方法如下：a)将十六烷基三甲基溴化铵和NaOH的混合溶液加热后，加入正硅酸乙酯搅拌反应；然后将反应液注满清洗过的中空玻...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷鸣，张宏，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33