一种氘代PARP抑制剂、其盐、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种氘代化合物、其药学上可接受的盐、制备方法及用途。该化合物是一类新的氘代PARP抑制剂，本发明专利技术还提供含有该氘代PARP抑制剂的组合物，以及所述化合物或组合物作为抗癌药物的用途。药代动力学试验表明，本发明专利技术提供的氘代化合物显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期，延长了药物在体内滞留的时间，从而达到更好的疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代PARP抑制剂、其盐、其制备方法及用途
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代PARP抑制剂、其盐、其制备方法及含有该氘代PARP抑制剂的组合物，以及所述化合物或组合物作为抗癌药物的用途。
技术介绍
目前，许多药物由于吸收、分布、代谢或排泄(ADME)的性质差的问题，而限制了它们的应用。同时，这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然，应用制剂技术和前药技术，能够在某些程度上改善药物的ADME性质，但是，这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如，代谢快的问题，由于代谢快，药物进入体内还没发挥作用，就被机体代谢掉了，即使活性再高，它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果，就要增加用药量，来增加血药浓度，这样不仅增加治疗费用，而且会带来更多的副作用。所以，如何通过结构的改造或调整，尤其是在不影响其活性的情况下，来提高药物的代谢稳定性，是一个急需解决的问题。另一个ADME限制在于，许多药物在体内会产生对机体有毒的代谢物，这使得病人在用药时面临有毒代谢物对人体的伤害。有时候为了改变这一状况，可以引入一种可以快速被人体代谢掉的代谢抑制剂，比如用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物。美国FDA推荐在使用这类药物时可以联合使用利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)抑制剂，该酶是引起代谢作用的主要原因(见Kempf,D.J.etal.,Antimicrobialagentsandchemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦不仅引发副作用，而且给本就采用“鸡尾酒疗法”的HIV病人增加经济负担，而且药物服用量的增加也降低了患者的依从性。相似的，CYP2D6抑制剂奎纳定与右美沙芬联用以减少右美沙芬快速代谢的问题，但是，奎纳定产生的副作用明显限制了它与其他药物联合使用治疗的潜力(见Wang,Letal.,ClinicalPharmacologyandTherapeutics,1994,56(6Pt1):659-67；或者FDA在其网站www.accessdata.fda.gov上关于奎纳定的说明)。改善药物代谢的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。氢有三种同位素：氕(1H，Hydrogen,Protium),氘(2H，Deuterium)和氚(3H，Tritium)。其中氘(2H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(1H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于H和D的细微差别，这种取代对活性的影响不大，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science1961,133,102-104)以来，取得了长足的发展，其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物：氘代tetrabenazine(SD-809),通过活性位点的氘代，从而改变代谢，使得药物安全性和有效性得到了改观，临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低，由于其优异的临床效果，Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使得氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.DrugDiscov.2016,15,219-221)。氘同位素及其氘代化合物在众多研究领域得到广泛地应用，氘代化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、可以用于研究药物动力学、药物代谢途径和药物毒理学，近年来，氘代化合物本身可以作为更好的药物来开发。通过氘代的方法尝试降低药物的代谢速度，增加半衰期，或者是通过氘代来减少有害代谢产物的形成。氘代之后键能的增加能改善药物的ADME特性，从而改善药物的药效，安全性和依从性。同时，由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致，氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性。聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP，polyADP-ribosepolymerase)是当今治疗癌症的新型靶点，该酶的作用是催化ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到各种受体蛋白，并且能通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。在肿瘤细胞中，当PARP活性受抑制时，DNA损伤修复容易出错，随着DNA损伤增多，肿瘤细胞就会死亡，从而达到治疗肿瘤的目的。目前的研究表明(韩炜等，PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研究进展，中国新药杂志，2011，20(12)，1086-1091)，PARP抑制剂不仅是放化疗的增敏剂，而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用，选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。瑞卡帕布(英文名：Rucaparib；化学名称：8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮杂卓-6-酮)，是一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂，用于单药治疗具有BRCA基因突变且接受过两种及以上化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者。目前，对于瑞卡帕布的研究主要集中在其自身上，如中间体制备工艺研究(例如，耿元硕等，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂瑞卡帕布的合成研究，精细化工中间体，2012，42(5)，48-52)和药理研究(例如，PARPandCHKinhibitorsinteracttocauseDNAdamageandcelldeathinmammarycarcinomacells，CancerBiology&Therapy(2013),14(5),458-465)。但是，对于瑞卡帕布类似物的研究还缺乏探索。因此，在瑞卡帕布的结构基础上，研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗肿瘤的化合物及其用途。本专利技术提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1、X2、X3、X4、X5分别独立地选自H或者D,并且至少有一个选自D。进一步优选地，X1＝X2。进一步优选地，X1、X2全部为氢时，X3、X4、X5全部为氘，进一步优选地，X1、X2全部为氢时，X3、X4、X5任意两个为氘、另一个为氢。进一步优选地，X1、X2全部为氢时，X3、X4、X5一个为氘、另两个为氢。进一步优选地，X1、X2全部为氘时，X3、X4、X5全部为氢，或两个为氢、一个为氘，或一个为氢、两个为氘，或全部为氘。进一步优选地所述化合物为如下化合物之一：或其药学上可接受的盐。文献OrganicProcessResearch&Development,2012,16(12):1897–1904报道了一种Rucaparib的制备方法如图1所示，本专利技术化合物参考上述制备方法，提供如图2所示的制备方法，其中，化合物1可以根据文献OrganicProcessResearch&本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种氘代化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：及其药学上可接受的盐，其中，X1、X2、X3、X4、X5分别独立地选自H或者D,并且至少有一个选自D。2.根据权利要求1所述的一种氘代化合物，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下结构：及其药学上可接受的盐。3.一种药物组合物，包含治疗有效量根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和可药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳杨，许慧，邓泽平，成佳，陈芳军，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43