泊沙康唑琥珀酰加合物杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了泊沙康唑琥珀酰加合物杂质及其制备方法和用途。实验结果证明，本发明专利技术所提供的合成方法在室温下即能够彻底反应，不需要使用特殊的反应器，操作简单，纯化处理简便，不需繁琐的柱层析即可得到高纯的泊沙康唑琥珀酰加合物，反应时间短，收率高，并且发明专利技术人还意外的发现通过对反应淬灭用碳酸氢钠水溶液的用量进行控制，能够有效提高产品的纯度，取得了预料不到的技术效果。且本发明专利技术制备得到的泊沙康唑琥珀酰加合物杂质可作为标准对照品用于泊沙康唑的质量控制。

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑琥珀酰加合物杂质及其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及泊沙康唑琥珀酰加合物杂质及其制备方法和用途。
技术介绍
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物。泊沙康唑抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。泊沙康唑在低pH值可溶，但溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境后会析出，从而阻碍泊沙康唑的吸收。使用泊沙康唑和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)组合的泊沙康唑肠溶片解决了这个问题。泊沙康唑肠溶片具有较小的患者间异质性、更好的全身利用性，且吸收不受pH值的影响，可空腹或与食物同服。因此，该药物是预防和治疗侵袭性真菌疾病的最佳选择。泊沙康唑肠溶片制剂工艺的申报和质量控制中需要用到泊沙康唑相关杂质标准品对照。泊沙康唑琥珀酰加合物是制备泊沙康唑肠溶片制剂时产生的杂质，目前泊沙康唑琥珀酰加合物并未见市场提供，同时未见任何文献报其具体结构，且无相关的合成方法。因此泊沙康唑琥珀酰加合物杂质及其制备方法具有较高的市场价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种未见报道的泊沙康唑肠溶片制剂杂质及其制备方法和用途。本专利技术首先提供了式(Ⅰ)所示泊沙康唑琥珀酰加合物杂质：本专利技术还提供了上述杂质的制备方法，将泊沙康唑和琥珀酸溶于有机溶剂中，在催化剂作用下于25±5℃反应，反应完全后终止反应，经纯化处理后即得泊沙康唑琥珀酰加合物杂质。进一步地，所述有机溶剂为非质子极性溶剂。进一步地，所述非质子极性溶剂为二氯甲烷、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环。进一步地，所述催化剂为三甲基溴硅烷或三氟甲磺酸三甲基硅酯。进一步地，所述三甲基溴硅烷与泊沙康唑和琥珀酸的摩尔比为1～2:1:1。进一步地，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与泊沙康唑和琥珀酸的摩尔比为0.2～1:1:1。进一步地，所述终止反应是指采用碳酸氢钠水溶液淬灭反应。进一步地，所述碳酸氢钠水溶液的浓度为1mol/L，其与催化剂的体积摩尔比为1:1ml/mmol。本专利技术还提供了上述的泊沙康唑琥珀酰加合物杂质作为泊沙康唑制剂中对照品的用途。实验结果证明，本专利技术所提供的合成方法在室温下即能够彻底反应，不需要使用特殊的反应器，操作简单，纯化处理简便，不需繁琐的柱层析即可得到高纯的泊沙康唑琥珀酰加合物，反应时间短，收率高，并且专利技术人还意外的发现通过对反应淬灭用碳酸氢钠水溶液的用量进行控制，能够有效提高产品的纯度，取得了预料不到的技术效果。且本专利技术制备得到的泊沙康唑琥珀酰加合物杂质可作为标准对照品用于泊沙康唑的质量控制。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式实施例1、泊沙康唑制剂杂质的制备在100mL单口瓶中加入二氯甲烷20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0.42g(3.56mmol)，三甲基溴硅烷0.475g(3.56mmol),反应在25±5℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，滴加1M碳酸氢钠水溶液3.56mL淬灭，浓缩至干，加入二氯甲烷30mL溶解，过滤，滤液用水3x30mL洗涤，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥浓缩得白色固体2.6g，收率91％，纯度96.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(1H，s)δ8.39(2H，d),7δ.81(1H，s)，δ7.54-7.38(6H，m)，δ7.33(2H，m)，δ7.17(2H，d)，δ7.02-6.95(3H，m)，δ5.07(1H,q)，4.63(2H，q)，,4.10-4.01(2H,m)δ3.84-3.71(3H，m)，δ3.5-3.3(7H，m)，δ2.60(1H，m)δ2.43-2.39(5H，m)2.18(1H，dd)，1.83-1.69(1H，m)1.32-1.12(4H，d)，0.79(3H，t)。MSm/z:802.5[M+H]+实施例2、泊沙康唑制剂杂质的制备在100mL单口瓶中加入乙二醇二甲醚20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0.42g(3.56mmol)，三甲基溴硅烷0.71g(5.34mmol),反应在25±5℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，反应滴加1M碳酸氢钠水溶液5.34mL淬灭，浓缩至干，加入二氯甲烷30mL溶解，过滤，滤液用水3x30mL洗涤，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体2.4g，收率84.2％，纯度97.3％。实施例3、泊沙康唑制剂杂质的制备在100mL单口瓶中加入1,4-二氧六环20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0.42g(3.56mmol)，三甲基溴硅烷0.747g(7.12mmol),反应在25±5℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，反应滴加1M碳酸氢钠水溶液7.12mL淬灭，浓缩至干，加入二氯甲烷30mL溶解，过滤，滤液用水3x30mL洗涤，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体2.3g收率80.7％，纯度97.4％。实施例4、泊沙康唑制剂杂质的制备在100mL单口瓶中加入二氯甲烷20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0.42g(3.56mmol)，三氟甲磺酸三甲基硅酯0.16g(0.71mmol),反应在25±5℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，反应滴加1M碳酸氢钠水溶液0.71mL淬灭，浓缩至干，加入二氯甲烷30mL溶解，过滤，滤液用水3x30mL洗涤，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体2.5g收率88.4％，纯度97.5％。实施例5、泊沙康唑制剂杂质的制备在100mL单口瓶中加入乙二醇二甲醚20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0.42g(3.56mmol)，三氟甲磺酸三甲基硅酯0.49g(2.1mmol),反应在25±5℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，反应滴加1M碳酸氢钠水溶液2.1mL淬灭，浓缩至干，加入二氯甲烷30mL溶解，过滤，滤液用水3x30mL洗涤，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体2.6g收率91.2％，纯度97.4％。实施例6、泊沙康唑制剂杂质的制备在100mL单口瓶中加入1,4-二氧六环20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0.42g(3.56mmol)，三氟甲磺酸三甲基硅酯0.79g(3.56mmol),反应在25±5℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，反应滴加1M碳酸氢钠水溶液3.56mL淬灭，浓缩至干，加入二氯甲烷30mL溶解，过滤，滤液用水3x30mL洗涤，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体2.7g收率94.7％，纯度96.8％。对比例1在100mL单口瓶中加入二氯甲烷20mL,泊沙康唑2.5g(3.56mmol)，琥珀酸0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示泊沙康唑琥珀酰加合物杂质：

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示泊沙康唑琥珀酰加合物杂质：2.权利要求1所述杂质的制备方法，其特征在于：将泊沙康唑和琥珀酸溶于有机溶剂中，在催化剂作用下于25±5℃反应，反应完全后终止反应，经纯化处理后即得泊沙康唑琥珀酰加合物杂质。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为非质子极性溶剂。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂为二氯甲烷、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环。5.根据权利要求2～4任一项所述的方法，其特征在于：所述催化剂为三甲基溴硅烷或三氟甲磺酸三甲基硅酯。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅辉，李春中，周武春，陈柳钦，
申请(专利权)人：成都自豪药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51