一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用制造技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种多西他赛‑1,2,3,‑三氮唑化合物及其合成工艺和应用。本发明专利技术合成工艺由苯甲醇与乙酸叔丁酯为起始原料，通过六步反应得到手型侧链，再与7‑(1,2,3‑三氮唑甲酸酯)‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ缩合后脱保护得到目标化合物。本发明专利技术合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用。
技术介绍
癌症是严重威胁人类健康的一种常见疾病。随着人类生存环境、生活方式、人口老龄化等自然和社会环境诸多因素的变化，其发病率和死亡率不断攀升。多西他赛是法国罗纳普朗克·乐安公司对紫杉醇的结构进行改造而得到的具有更广谱的抗白血病以及实体瘤活性的半合成紫杉衍生物，被认为是迄今为止疗效最显著的抗肿瘤药物之一。于1995年在墨西哥首次上市，上市以来，它凭借疗效好、毒性低、临床联合用药广泛等特点占据抗肿瘤市场越来越大的市场份额。多西他赛属于紫杉醇类药物，其抗癌活性远高于紫杉醇，具有很好的市场应用前景。然而，由于多西他赛是人造分子结构，所以只能通过人工合成获得。最初，研究人员进行了很多关于此类药物的全合成研究，但其合成路线都非常复杂而且收率很低，因此没有得到广泛的应用。目前国内外研究此类药物最主要的方式是寻找合适的前体进行半合成研究，其中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ是应用最广泛的前体。很多科学家利用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ作为前体对多西他赛进行了大量的半合成研究，然而大多数的合成路线普遍存在成本高或收率不理想等缺点。鉴于多西他赛的高抗癌活性及在合成方面的困难，寻找合理高效的合成工艺成为此类药物的关键所在。手性侧链是制备多西他赛的关键原料，目前文献报道的制备多西他赛手性侧链的合成方法是：以苯甲醛和对甲氧基苯胺为起始原料，缩合后与乙酰氧基乙酰氯缩合成消旋体四元环，再用硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺后在碱性条件下脱去乙酰基，再用手性试剂拆分得到单一构型，然后与乙烯基乙醚缩合，再与二叔丁基二碳酸酯缩合得到多西他赛手性侧链；但是该手性拆分需要手性拆分试剂、条件苛刻(-70℃)，而且拆分工艺越往后导致前面原料损耗较大；Gou等使用手性催化的方法，通过Mn-Salen络合物催化获得直线型C13侧链，该路线立体选择性差，原料价格昂贵，不适宜工业生产；Denis等以(S)-(+)-2-苯基甘氨酸为起始原料，经4步反应得到环状C13侧链，该路线原料价格昂贵，且格式反应条件苛刻，工业化比较困难；Wuts等使用麻黄素拆分法来获得侧链，因麻黄素属于易制毒化学品，不适合工业化生产。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用，该路线在前端就可以进行手性制备，并且不需要使用拆分试剂，能够有效的降低多西他赛的制备成本。本专利技术的技术方案如下：多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物，其结构式如化合物A所示，多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成工艺，其特征在于具体步骤为：(1)、苯甲醇与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到肉桂酸叔丁酯；(2)、肉桂酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；(3)、R-3-氨基苯丙酸叔丁酯与对甲氧基苯甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；(4)、R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯在碱性条件下与双氧水发生weitz-scheffer型环氧化反应得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；(5)、(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯与(Boc)2O反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；(6)、(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯发生酯水解反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸；(7)、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与与(Boc)2O反应得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(8)、13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在弱碱性催化剂作用下选择性的与丙炔酸反应得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(9)、7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与TMS-N3反应得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(10)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ脱去Boc基团得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(11)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸反应得到(12)、脱去对甲氧基苄基得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物。进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把苯甲醇和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至100℃反应至原料消失；降温至内温25℃，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯；所述的苯甲醇与五羰基溴化锰的投料量质量比为10:0.5～1。进一步优选，步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把肉桂酸叔丁酯和羟胺化钠加入到水和甲苯的混合液中，再加入汞触媒，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；所述的汞触媒为硫酸汞或氯化汞；所述的肉桂酸叔丁酯与汞触媒的投料量质量比为10:5～20；所述的反应釜内的压强为0.05～0.15MPa。进一步优选，步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛加入甲苯中，再加入碳酸钾，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，反应3h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛的投料量摩尔比为1:1.1，R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和碳酸钾的的投料量摩尔比为1:3。进一步优选，步骤(4)的具体过程为：在0℃条件下把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯加入到THF中，再加入氢氧化钠，在0℃条件下缓慢滴加氧化试剂，滴加完后升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，整除溶剂THF后，加入丙酮，用稀盐酸缓慢调节反应液pH为5～6，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；所述的氧化试剂为双氧水或高氯酸。进一步优选，步骤(5)的具体过程为：在多口瓶中加入(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯和无水乙腈，于0℃向混合液中加入碳酸钾，继续逐滴滴加(Boc)2O，控制在5min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜。搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯。进一步优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多西他赛‑1,2,3,‑三氮唑化合物，其特征在于，所述多西他赛‑1,2,3,‑三氮唑化合物的结构式如化合物A所示，

【技术特征摘要】
2018.09.11 CN 201811057579X1.一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物，其特征在于，所述多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的结构式如化合物A所示，2.如权利要求1所述的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成工艺，其特征在于具体步骤为：(1)、苯甲醇与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到肉桂酸叔丁酯；(2)、肉桂酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；(3)、R-3-氨基苯丙酸叔丁酯与对甲氧基苯甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；(4)、R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯在碱性条件下与双氧水发生weitz-scheffer型环氧化反应得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；(5)、(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯与(Boc)2O反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；(6)、(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯发生酯水解反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸；(7)、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与与(Boc)2O反应得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(8)、13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在弱碱性催化剂作用下选择性的与丙炔酸反应得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(9)、7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与TMS-N3反应得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(10)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ脱去Boc基团得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；(11)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸反应得到(12)、脱去对甲氧基苄基得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物。3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把苯甲醇和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至100℃反应至原料消失；降温至内温25℃，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯；所述的苯甲醇与五羰基溴化锰的投料量质量比为10:0.5～1；所述步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把肉桂酸叔丁酯和羟胺化钠加入到水和甲苯的混合液中，再加入汞触媒，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；所述的汞触媒为硫酸汞或氯化汞；所述的肉桂酸叔丁酯与汞触媒的投料量质量比为10:5～20；所述的反应釜内的压强为0.05～0.15MPa。4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛加入甲苯中，再加入碳酸钾，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，反应3h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛的投料量摩尔比为1:1.1，R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和碳酸钾的的投料量摩尔比为1:3；所述步骤(4)的具体过程为：在0℃条件下把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯加入到THF中，再加入氢氧化钠，在0℃条件下缓慢滴加氧化试剂，滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭立增，毛龙飞，
申请(专利权)人：济南爱思医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37