丙酮酸脱氢酶系抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了化合物及其制备方法和应用，特别是式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，R

【技术实现步骤摘要】
丙酮酸脱氢酶系抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及化学领域，具体的，本专利技术涉及化合物及其制备方法和用途，更具体的，本专利技术涉及式Ι所示化合物以及衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
目前新农药创制研究十分关注具有新结构、新靶标的农药活性化合物。丙酮酸脱氢酶复合体可以催化生物体内的丙酮酸转变成乙酰辅酶A，其是连接糖酵解与柠檬酸循环的关键酶，也是生物体内能量代谢过程的关键酶。因此，针对丙酮酸脱氢酶复合体这一具有重要农学意义的靶标，所进行的农药分子合理设计具有很高的研究价值。目前已有一些丙酮酸脱氢酶系抑制剂的报道，例如，焦磷酸硫胺素类似物T-1与T-2。T-1与T-2是一类针对微生物中丙酮酸脱氢酶系的高效抑制剂，然而该类化合物结构复杂，合成难度大，并且此类焦磷酸硫胺素类似物尚未显示出在农业方面具有应用价值。因此，具有应用价值的结构化合物仍有待改造。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的目的在于提出一种式I所示化合物及其制备方法和用途。该化合物具好良好的抑制蓝藻生长的活性。在本专利技术的第一方面，提供了一种化合物。根据本专利技术的实施例，该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，R1为氢或卤素；X为C或N；R2为在苯环任意位置上的单取代或多取代基，所述取代基可以相同或不同。专利技术人惊奇地发现，根据本专利技术实施例的化合物具有抑制藻类生长，特别是抑制蓝藻的活性。根据本专利技术的实施例，所述取代基R2选自卤素、C1-10烷基、烷氧基。根据本专利技术的实施例，所述卤素为氟、氯、溴、碘。根据本专利技术的具体实施例，所述取代基R2选自C1-4烷基。根据本专利技术的具体实施例，所述烷氧基为C1-6烷氧基。根据本专利技术的实施例，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本专利技术的实施例，该方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物。其中R1、X、R2具有上文所述的定义。根据本专利技术的实施例，在催化剂和碱存在下，将所述式II所示化合物与所述式III所示化合物溶于第一有机溶剂中，进行搅拌。根据本专利技术的实施例，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物以及催化剂和碱的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.01-0.15)：(0.1-2)。在此条件下，可以使II所示化合物反应完全，后处理简单，可以以更高的产率获得目标化合物。根据本专利技术的实施例，所述催化剂为CuSO4·5H2O、CuBr(PPh3)3、CuBr、CuI或Cu(OAc)2中的至少一种。在使用催化剂的条件下，可以加快关环反应进程，提升反应效率。根据本专利技术的实施例，所述碱为有机碱，优选为三乙胺、二乙胺、DMAP、抗坏血酸钠、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或六氢吡啶中的至少一种。反应过程中加入碱是为了还原二价铜离子成为一价铜离子，然后再与一价铜离子形成配合物，从而促进反应的发生。根据本专利技术的实施例，所述第一有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、丙酮、叔丁醇、水、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，包含有效量的本专利技术化合物(包括式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐)。所述药物组合物还可任选包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂。作为实例，所述辅料可以为选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。在本专利技术的第四方面，本专利技术提出了式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐在抑制藻类生长中的用途。特别是抑制蓝藻中的用途。术语定义和解释“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1～10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为C1-4烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。除非另有说明，当本文中使用“本专利技术化合物”或“本专利技术的化合物”时，旨在涵盖式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐。在本专利技术中所使用的术语，将本专利技术化合物的所有立体异构体(无论是混合物形式还是纯的形式或基本纯的形式)都考虑在内。在本专利技术中所使用的术语“立体异构体”可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及通过围绕一个或多个键受限旋转而为光学异构体的化合物。本专利技术化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体和它们的混合物。非常具体地涵盖外消旋形式和具有特定活性的经分离的光学异构体。可通过物理方法拆分外消旋形式，所述物理方法包括但不限于分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可通过常规方法由外消旋体获得单独的光学异构体，所述常规方法包括但不限于与光学活性酸形成盐，然后结晶。在本专利技术中所使用的术语，式I所示化合物及其盐可按它们的互变异构形式存在，在所述互变异构形式中氢原子转移到分子的其它部分，并且分子中原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式(只要它们可以存在)，就包括在本专利技术中。此外，本专利技术式I所示化合物可具有反式异构体和顺式异构体。在本专利技术中所使用的术语，“化学上可接受上的盐”为式I所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的盐。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－26的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：其中，R1为氢或卤素；X为C或N；R2为在苯环任意位置上的单取代或多取代基，所述取代基可以相同或不同。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代基R2选自卤素、C1-10烷基、烷氧基；任选地，所述卤素为氟、氯、溴、碘；任选地，所述取代基R2选自C1-4烷基；任选地，所述烷氧基为C1-6烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：4.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，其中R1、X、R2具有权利要求1-3任一项所述的定义。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在催化剂和碱存在下，将所述式II所示化合物与所述式III所示化合物溶于第一有机溶剂中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺红武，周圆，冯江涛，冯玲玲，
申请(专利权)人：华中师范大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42