3S‑吲哚甲基‑6R‑脂肪氨基酸修饰的哌嗪‑2,5‑二酮，其合成，活性和应用。本发明专利技术公开了下式的(3S,6R)‑3‑(AA‑氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮(AA为L‑Ile残基、L‑Gly残基和L‑Pro残基)。公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤活性，公开了它们的抗肿瘤转移活性，以及公开了它们的抗炎活性活性，因而本发明专利技术公开了它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
3S-吲哚甲基-6R-脂肪氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
本专利技术涉及(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤活性，涉及它们的抗肿瘤转移活性，以及涉及它们的抗炎活性活性，因而本专利技术涉及它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。专利技术抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，专利技术人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来专利技术人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量，专利技术人对R,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用脂肪侧链氨基酸(L-Ile、L-Gly和L-Pro)酰化的氨基己酸酰化R,S-构型的二酮哌嗪的正丁氨基不仅可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg，而且可使抗肿瘤和抗炎的最低有效剂量都降至0.5μmol/kg。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)。本专利技术的第二个内容是提供(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)的合成方法，该方法包括：(1)L-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5％碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合生成(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)；(6)化合物3在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)；(7)化合物4与Boc-AA(AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)缩合得(3S,6R)-3-(Boc-AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5a-c)。(8)化合物5a-c在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6a-c)(AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)。本专利技术的第三个内容是评价(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)抑制C57BL/6小鼠抗肺癌转移活性。本专利技术的第四个内容是评价(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)对ICR小鼠炎症的抑制作用。本专利技术的第五个内容是评价(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基)对S180小鼠肿瘤生长的抑制应用。附图说明图1(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6a-c)的合成路线.5a和6a中AA为L-Ile残基；5b和6b中AA为L-Gly残基；5c和6c中AA为L-Pro残基；i)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF)；ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液；iii)乙酸乙酯,5％碳酸氢钠；iv)二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H2。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl将4.56g(10mmol)L-Boc-Lys(Cbz)混悬于100mL无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下依次往悬浮液中加1.35g(10mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及2.47g(12mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，然后搅拌30min。之后，加3.31g(10mmol)D-Trp-OBzl。反应化合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH至9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h，再室温搅拌12h。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用150mL乙酸乙酯溶液溶解。得到的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干。得到的黄色糖浆物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,100:1)得到4.95g(87％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):657[M+H]+。实施例2制备Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在冰浴与搅拌下3.28g(5mmol)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl与52mL氯化氢的乙酸乙酯溶液缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌5h。之后，反应混合物减压浓缩。残留物用50mL无水乙酸乙酯溶解，得到的溶液减压浓缩。该操作重复三次。残留物用无水乙醚充分洗，得到2.36g(85％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+。实施例3制备(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)将2.22g(4mmol)L-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl用100ml乙酸乙酯溶解，用三乙胺调pH至9，80℃搅拌100小时。滤出无色固体。滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,100/1)。共得1.32g(65％)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]+。实施例4制备(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)往本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.下式的(3S,6R)‑3‑(AA‑氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮，
【技术特征摘要】
1.下式的(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮，式中AA为L-Ile残基、L-Gly残基和L-Pro残基。2.权利要求1的(3S,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的制备方法，该方法包括：(1)L-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5％碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合生成(3S,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，胡西，胡明芳，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11
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