一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法技术

本发明专利技术涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。所述回收方法步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。本发明专利技术所述的回收方法条件控制简单，方便易操作，所用试剂易得无毒，成本低廉，收率高，可达74％以上，所得产品纯度可达99.3％，含量超过99.0％，适宜工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法
本专利技术涉及有机化学药物领域，具体涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。
技术介绍
洛伐他汀(LOVASTATIN)，化学名称为：(S)一2一甲基丁酸一(15,35,75,85,saR)一1,2,3,7,S,sa一六氢一3,7一二甲基一8一{2一〔(ZR,4R)一4-轻基一6氧代一2一四氢毗喃基」一乙基}一1一蔡醋；分子式为C24H36O5，分子量404.55。1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订(lovastatin,Mevacor)获FDA批准上市后，立即引起了医学界的关注，该药的成功开创了降血脂药物的崭新阶段。该药通过抑制该酶的活性，以减少肝胆固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体产生，并加强血浆中低密度脂蛋白的清除，极低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一个批准上市的HMG一CoA还原酶抑制剂。洛伐他汀是真菌的次生代谢产物，工业上主要的产生菌有土曲霉(Aspergillusterreus)、桔青霉(Penicilliumcitrinum)和红曲霉(Monascusruber)。从洛伐他汀发酵液中提取洛伐他汀主要有两种提取工艺路线：一种是通过对洛伐他汀发酵液进行酸化、絮凝等预处理，使洛伐他汀保留在菌丝内，过滤，含洛伐他汀的菌渣用有机溶媒进行萃取，萃取液浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品，粗品进行重结晶得洛伐他汀成品。另一种是洛伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，洛伐他汀水解为开环的洛伐他汀盐，进入水相，过滤，收集滤液，加酸沉淀，过滤收集沉淀物，用有机溶媒萃取沉淀物，萃取液进行浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品，粗品重结晶得洛伐他汀成品。以上两种洛伐他汀的提取工艺对萃取液均未进行有效的纯化处理，少量的脂溶性杂质进入到粗品中，对粗品质量、收率产生很大影响，而大量的脂溶性杂质在结晶工序中留于母液中，每生产1吨洛伐他汀成品会产生4.5-5.5m3的母液，结晶母液中含有大量的洛伐他汀，单位在30000U/ml以上。而通过对结晶母液进行简单的二次浓缩结晶，只能回收极少部分洛伐他汀。因此目前的提取工艺将结晶母液作为生产废弃物处理掉，达不到有效回收的目的，致使提取收率低下。为了提高洛伐他汀提取收率，降低生产成本，中国专利CN103012344A描述了在洛伐他汀母液中回收洛伐他汀，其技术要点是在碱性条件下，洛伐他汀开环后加入两种沉淀剂得沉淀，过滤得滤渣，有机溶液萃取后，酸洗，在草酸溶液中内脂化，水洗，浓缩，结晶，粗品用乙醇结晶，回收收率53.6％，含量达到99.2％，过程较为复杂，收率也较低。因此，目前亟需一种工艺相对简单、兼顾质量和收率的回收方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种从结晶母液中回收洛伐他汀的方法，该方法收率高，操作简单，成本低廉，实用性强。所述回收方法，步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取(向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液)；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。通过上述方法可回收到洛伐他汀粗品，已经达到从母液中回收洛伐他汀的收率在90％。本领域技术人员可根据常规操作进行进一步的提纯操作。本专利技术一并提供一种较为优选的后续提纯操作，步骤如下(编号连续)：5)将步骤4)得到的洛伐他汀粗品用乙醇热溶解，加入活性炭脱色，热过滤，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得次成品；6)将步骤5)得到的次成品用乙醇热溶解，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得洛伐他汀产品。经后续提纯操作后，达到从母液中回收洛伐他汀的收率在74％，产品HPLC纯度99.3％，含量99.0％以上。本专利技术所述的回收方法，步骤1)中所述洛伐他汀母液优选为将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的母液，以及二次、三次结晶后的母液或其混合液。这种结晶处理可以是本领域通常采用的方法。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氟酸钾、氟酸钠中的一种或多种。选用上述无机碱的作用在于使洛伐他汀开环成洛伐他汀盐。优选地，所述无机碱与结晶母液中的洛伐他汀的摩尔比为(1.0-1.6)：1。本专利技术所述回收方法，优选地，步骤1)中还包括加入低级醇或酮作为反应时的溶剂，所述低级醇或酮选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；选用上述醇或酮的优点在于可以与水和有机溶剂均有良好混溶性，且价格低，在产品中残留少。优选乙醇。更优选所述低级醇或酮的用量与结晶母液的体积比为(0.1-0.7)：1，优选(0.15-0.5)：1。优选地，步骤1)条件控制在30-48℃；优选为35-43℃。在此温度范围下，反应温和、产生的杂质少。本专利技术所述回收方法，优选地，步骤2)中，所述无机酸的有机盐选自硫酸甲胺、硫酸乙胺、盐酸甲胺、盐酸乙胺、硝酸甲胺、硝酸乙胺、磷酸甲胺、磷酸乙胺中的一种或多种。选用上述有机盐的优势在于强酸、中强酸的低级弱碱盐能与洛伐他汀羧酸钠、钾盐反应生成洛伐他汀羧酸低级氨盐，在碱性条件下可以被不溶于水有机溶剂萃取，而其他杂质及其盐留在水相中。更优选所述无机酸的有机盐的加入的质量与步骤2)所得的下层溶液的质量体积比为1：(40-200)，优选1：(50-130)。步骤2)中，优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、甲苯、苯中的一种或多种；优选乙酸丁酯。选用上述有机溶剂可以使萃取效果更好，还具有沸点适中，使用时挥发少，成品中残留少的优点。步骤2)中，优选地，所述中和用酸选自硫酸、亚硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、草酸。优选盐酸。所述中和用酸的摩尔浓度为1-2mol/L。采用上述中和用酸，不仅能够起到中和的目的，还具有使洛伐他汀开环酸部分脱水内脂化的优点。本专利技术所述的回收方法中，步骤3)中草酸与结晶母液的质量体积(g/ml)比为1：(450-1800)，优选1：(500-1300)。优选地，所述步骤3)中所述环化反应为在70-90℃(更优选80℃)温度下回流环化1.5-2.5小时。本专利技术所述的“环化反应”是指使开环的洛伐他汀在酸性条件下使其闭环的反应。采用草酸和上述温度的控制，闭环速度较快，产生杂质较少，且草酸易于除去，有利于得到纯度更高的洛伐他汀产物。本专利技术所述的回收方法，所述步骤4)为逐步降温结晶，按照2.3℃/h的速度降温至3-13℃。上述方法步骤5)中，对洛伐他汀粗品结晶，乙醇加量为每克洛伐他汀粗品2.4-8.5毫升；优选2.6-4.5毫升。上述方法步骤6)中，次成品结晶所用乙醇加量为每克洛伐他汀次成品2.3-5毫升；优选2.5-4毫升。洛伐他汀发酵液通过过滤、萃取、结晶纯化生产洛伐他汀的过程得到的结晶母液，其中含有大量的脂溶性杂质，本专利技术所述的回收方法，通过在温和的碱性条件下，反应使洛伐他汀及其二聚体成为洛伐他汀盐；在碱性环境中经过两次萃取，除去绝大部分杂质，酸性条件下回流内脂化，减压本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其特征在于，步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。

【技术特征摘要】
1.一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其特征在于，步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤1)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氟酸钾、氟酸钠中的一种或多种；优选碳酸钠；更优选地，所述无机碱与洛伐他汀结晶母液中的洛伐他汀的摩尔比为(1.0-1.6)：1。3.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征在于，步骤1)中还包括加入低级醇或酮以作为反应溶剂，所述低级醇或酮选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；优选乙醇；更优选地，所述低级醇或酮与洛伐他汀结晶母液的体积比为(0.1-0.7)：1，优选(0.15-0.5)：1。4.根据权利要求1-3任一项所述的回收方法，其特征在于，步骤1)在30-48℃条件下进行；优选为35-43℃。5.根据权利要求1-4任一项所述的回收方法，其特征在于，步骤3)中所述无机酸的有机盐选自硫酸甲胺、硫酸乙胺、盐酸甲胺、盐酸乙胺、硝酸甲胺、硝酸乙胺、磷酸甲胺、磷酸乙胺中的一种或多种；优选盐酸乙胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭平，张葵，李应平，董玲，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，北大医药重庆大新药业股份有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11