化合物、组合物及其在药物制备中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物，具有式I的结构或其可药用盐，其中，R1选自氢、氟、氯；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基，R2和R3可连接以形成环，所述环可为环烷基、取代的环烷基、芳香杂环或非芳香杂环；R4选自氢、氰基、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基；R5选自氢、卤素、卤代烷基。本发明专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物。本发明专利技术的化合物和组合物在治疗前列腺癌方面显示出显著活性。

【技术实现步骤摘要】
化合物、组合物及其在药物制备中的用途
本专利技术涉及雄激素受体的新型拮抗剂化合物；涉及在治疗与雄激素受体相关的疾病，如前列腺癌，使用这类化合物的方法；和涉及包含这些化合物的药物组合药。
技术介绍
雄激素受体(androgenreceptor，AR)是一个配体依赖性的转录调节蛋白，属于核受体超家族成员。雄激素受体和雄激素，比如睾硐或者更有效的双氢睾硐(DTH)结合，导致构象变化，引起雄激素受体活化。活化的雄激素受体以二聚体形式与靶细胞核中特定的DNA序列-雄激素反应元件(ARE)结合，调节靶基因的表达，对细胞的增殖、生存和分化产生相应的生物效应。雄性激素受体在许多男性荷尔蒙相关的疾病中扮演重要角色，例如前列腺癌等。前列腺癌对雄激素有较高的敏感性，前列腺癌细胞有雄激素受体高表达的特征。前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，许多年纪大的男性最终均出现显微症状的前列腺癌。与其它恶性肿瘤相比较，前列腺癌的生长相当缓慢，90％的前列腺癌患者几十年保持潜伏状态，无明显临床症状。象许多其它癌症一样，初期如不进行治疗，不断发展，最后会经血液或淋巴液传输到其它组织。目前，雄激素受体拮抗剂(ARAntagonist)是治疗前列腺癌的主要化学药物，已被批准临床使用的雄激素受体拮抗剂(ARAntagonist)(如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、apalutamide)在临床治疗应用上可以减慢前列腺癌的发展，其作用为直接阻止睾硐或双氢睾酮(DHT)与雄激素受体结合，从而阻断雄激素的生理作用。不过，上述这几个药物直接杀死前列腺癌细胞的能力不显著，细胞生物学实验中，其IC50在10uM以上。因此，本领域仍需要继续寻找出对高表达雄激素受体的前列腺癌细胞具有选择性杀死能力的化合物，来攻克激素难治的前列腺癌，避免或者减缓激素敏感的前列腺癌的发展。
技术实现思路
根据本专利技术，提出一种调节核激素受体，尤其雄激素受体的功能的化合物。这些化合物可导致前列腺癌纽胞和肿瘤的消失。本专利技术的化合物具有式I的结构：其中，R1选自氢、氟、氯；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基，R2和R3可连接以形成环，所述环可为环烷基、取代的环烷基、芳香杂环或非芳香杂环；R4选自氢、氰基、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基；R5选自氢、卤素、卤代烷基。在一种具体实施方式中，R1为氢或氟。在一种具体实施方式中，R2和R3独立地为C1-C3的烷基，或者合起来形成一个C3-C6环烷基。在一种具体实施方式中，R4为氰基。在一种具体实施方式中，R5为三卤甲烷基，更优选为三氟甲基。在本专利技术的合成实施例中，合成了下述化合物：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺在实施方案中，药物组化合物包括治疗有效剂量的式I的化合物或其可药用盐，和可药用载体、稀释剂或助剂。药物组合物可包括二甲亚砜、羧甲纤维素、聚山梨酯和水的溶液。药物组合物可包括二甲亚砜、羧甲纤维素、聚山梨酯和水。方法的实施方案包括预防或治疗过度增生病症如激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌的方法，可包括向有此需要的给药根据式I的化合物或其可药用盐，从而预防或治疗过度增生病症。化合物可以通过紧密注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药。在实施方案中，式I化合物与雄激素受体(androgenreceptor，AR)有强的亲和力，可抑制AR通路下游蛋白的表达。式I化合物有明显组蛋白脱乙酰基酶抑制活性。对雄激素受体高表达的肿瘤细胞增殖有明显抑制作用。附图说明图1：药物与AR-LBD结合的IC50结果图示图2：药物的荧光素酶报告基因实验结果的曲线图。图3：药物在VCaP细胞中对AR激活的下游蛋白的表达结果。图4：药物对tubulin蛋白乙酰化的影响。图5：药物对组蛋白H3乙酰化的影响。图6：药物对VCaP细胞的增殖抑制作用。图7：处理4天后Zeta55对三种细胞的增殖抑制的选择性。具体实施方式本专利技术的化合物具有式I的结构：其中，R1选自氢、氟、氯；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基，R2和R3可连接以形成环，所述环可为环烷基、取代的环烷基、芳香杂环或非芳香杂环；R4选自氢、氰基、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基；R5选自氢、卤素、卤代烷基。本文所用的术语“烷基”表示支链或直链的烃链，优选具有约1至约5个碳，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基戊基、戊基等。“取代的烷基”是指前述烷基被一个或多个官能团如羟基、溴、氟、氯、碘、巯基或硫代、氰基、烷基硫代、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧羰基(carbalkoyl)、烷基、链烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等任选取代以形成如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基等的烷基。除非特别说明，本文单独或作为另一基团的部分所使用的术语“环烷基”包括包含1至2个环的饱和或部分不饱和(包含1或多个双键)环状烃基团，优选包括3至10个碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。“取代的环烷基”包括环烷基，其被一个或多个取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫代和/或包括在“取代的烷基”定义中的任何取代基任选取代。除非特别说明，本文单独或作为另一基团的部分所使用的术语“链烯基”是指在主链(normalchain)中有2至10个碳、优选2至8个碳和更优选2至5个碳的在主链中包括一个或多个双键的直链或支链基团，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基。“取代的链烯基”包括链烯基，其用一个或多个取代基如以上在定义“取代的烷基”和“取代的环烷基”中所包括的取代基任选取代。除非特别说明，本文单独或作为另一基团的部分所使用的术语“炔基”是指在主链中有2至8个碳且在主链中包括一个或多个三键的直链或支链基团，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基。“取代的炔基”包括炔基，其用一个或多个取代基如以上在定义“取代的烷基”和“取代的环烷基”中所包括的取代基任选取代。除非特别说明，本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药用化合物，具有式I的结构：

【技术特征摘要】
1.一种药用化合物，具有式I的结构：或其可药用盐，其中，R1选自氢、氟、氯；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基，R2和R3可连接以形成环，所述环可为环烷基、取代的环烷基、芳香杂环或非芳香杂环；R4选自氢、氰基、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基；R5选自氢、卤素、卤代烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中，R1为氢或氟。3.权利要求1所述的化合物，其中，R2和R3独立地为C1-C3的烷基，或者合起来形成一个C3-C6环烷基。4.权利要求1所述的化合物，其中，R4为氰基。5.权利要求1所述的化合物，其中，R5为三卤甲烷基，优选为三氟甲基。6.药物组合物，包含治疗有效量的权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永恒，徐广宇，周文强，
申请(专利权)人：长沙泽达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43