一种匹伐他汀半钙盐新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种匹伐他汀半钙盐新晶型，命名为晶型I，所述匹伐他汀半钙盐新晶型在Cu‑Kα射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°；该晶型的含水量为2～5％。本发明专利技术还提供了所述匹伐他汀半钙盐新晶型的制备方法，简便、收率高、重现性好，所得的新晶型纯度高、稳定性好，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种匹伐他汀半钙盐新晶型及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及药物化合物的晶型，尤其涉及一种匹伐他汀半钙盐的新晶型及其制备方法。
技术介绍
匹伐他汀半钙盐，化学名为:[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]半钙盐，结构式如下式所示：匹伐他汀半钙盐由日本化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的选择性、竞争性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，是迄今为止最强效的降脂药物。专利WO2004/072040提供了匹伐他汀半钙盐存在多晶型的现象，并且公开了匹伐他汀半钙盐晶型：A、B、C、D、E、F及无定型。专利CN102321019A报道了匹伐他汀半钙盐晶型A的水含量为5～15％，在其使用CuKα射线进行测定的X-射线粉末衍射谱中，于衍射角(2θ)为30.16°有一个相对强度大于25％的峰。专利US9034901B2公开了一种匹伐他汀半钙盐晶型，由于该晶型是通过先制备含水量为8～12％的匹伐他汀半钙盐，再减压干燥使得其含水量小于5％，因此，该专利所述的晶型中无定型的含量远大于结晶型。CN101195603A公开了一种匹伐他汀半钙盐新的晶型及其制备方法，该新晶型的水含量为0.5～3％。WO2012/063254Al公开的匹伐他汀半钙盐为晶型H1。通常报道匹伐他汀半钙盐的制备一般均是在匹伐他汀羧酸的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，形成匹伐他汀半钙盐沉淀，再分离纯化得到产品。但因匹伐他汀半钙盐在水溶液中溶解度极低，反应后立即生成沉淀析出，导致生成的产品颗粒细小，容易凝聚成团，并夹带杂质。为此，专利CN102653523A改进了方法，公开了通过在四氢呋喃-水为溶剂体系的重结晶，使改善匹伐他汀半钙盐的纯度，然而，该方法得到产品的HPLC纯度也仅有98％左右。鉴于匹伐他汀半钙盐的药学价值，为获得纯度高、制备简单且重现性好的匹伐他汀半钙盐的不同晶型具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种稳定性好、纯度高、重现性好、适合工业化生产的匹伐他汀半钙盐新晶型及制备方法。本专利技术人在匹伐他汀半钙盐结晶过程的研究中，惊喜地发现了一种匹伐他汀半钙盐的新晶型，并且制备方法简便，纯度高，稳定性好，宜于进一步研究开发。该新晶型的重现性好，而且稳定性好，纯度高。相比于现有技术，尤其是在纯度方面有很大的提高。本专利技术提供了一种匹伐他汀半钙盐新晶型，命名为晶型I；其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°。优选地，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：其2θ角度值及相对强度如下表1所示：表1本专利技术所述的匹伐他汀半钙盐新晶型的X射线粉末衍射图谱(或特征峰)明显区别于现有已知晶型。例如，本专利技术的新晶型中存在4.56°、6.74°、6.94°的特征峰，而在现有匹伐他汀半钙盐晶型A中不具有这3个特征峰。本专利技术的新晶型中不存在6.2°和7.7°的特征峰，而在现有匹伐他汀半钙盐晶型B中则存在。本专利技术匹伐他汀半钙盐的新晶型中不存在9.6°和13.0°的特征峰，而在现有匹伐他汀半钙盐晶型F中则存在这2个特征峰。本专利技术的匹伐他汀半钙盐新晶型中不存在4.3°、8.6°、13.1°的特征峰，而在专利CN101195603A公开的匹伐他汀半钙盐晶型中存在这3个特征峰，并且该晶型的水含量为0.5％～3％。本专利技术的匹伐他汀半钙盐新晶型中不存在19.6°的特征峰，但是，US9034901B2公开的晶型中存在19.6°的特征峰，而此特征峰为该晶型的第二强峰；另外，US9034901B2公开的晶型的特征峰相对强度与本专利技术的晶型的特征峰相对强度差异明显，主强峰的出峰位置差异显著。因此，在本专利技术的一具体实施方案中，所述匹伐他汀半钙盐新晶型，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为4.3±0.1°、6.2±0.1°、7.7±0.1°、8.6±0.1°、9.6±0.1°、13.0±0.1°、13.1±0.1°和19.6±0.1°处没有特征峰。特别优选地，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。进一步地，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型可以通过热分析来表征。所述的匹伐他汀半钙盐新晶型的典型的DSC图在图3中显示。其特征是包含在30℃～100℃处有吸热峰(峰顶值约55℃)，以及在180℃～210℃处有熔融吸热峰(峰顶值约200℃)；按本领域常识，DSC测试的误差也被考虑进去，通常峰顶值的测量允许有±1℃的误差。基于多批次的所述的匹伐他汀半钙盐新晶型的TGA测试，确定本专利技术的新晶型在当从室温至150℃范围的升温过程中，有约2～5％的热失重，表明所述的匹伐他汀半钙盐晶型的含水量约为2～5％。所述匹伐他汀半钙盐新晶型的典型的TGA图在图2中显示，其在从室温至150℃范围的升温过程中，有4.4％的热失重。进一步地，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型具有包括在798±2cm-1、919±2cm-1、1028±2cm-1、1137±2cm-1、1193±2cm-1、1376±2cm-1、1412±2cm-1、1449±2cm-1、1564±2cm-1、1611±2cm-1、1658±2cm-1、3011±2cm-1、3068±2cm-1的波数的峰的拉曼光谱。优选地，所述的匹伐他汀半钙盐的新晶型具有如图4所示的拉曼光谱图。本专利技术的另一目的是提供了一种所述匹伐他汀半钙盐的新晶型晶型I的制备方法，该方法包括：匹伐他汀钠盐与水溶性钙盐在含有甲基叔丁基醚作为助溶剂的水溶液中进行反应，结晶，分离固体，进行减压干燥，即得。所述水溶性钙盐可为本领域常规使用的水溶性钙盐，选自氯化钙、醋酸钙或乳酸钙等。优选地，所述的“含有甲基叔丁基醚作为助溶剂的水溶液”指含有体积浓度为1～10％甲基叔丁基醚的水溶液。更优选地，所述的“含有甲基叔丁基醚作为助溶剂的水溶液”指含有体积浓度为1～5％甲基叔丁基醚的水溶液。所述水溶液的用量一般为匹伐他汀钠盐质量的5-50倍，优选在5-30倍。优选地，在反应中调节反应体系pH值在8～9，这样能以较高的反应收率获得匹伐他汀半钙盐。更优选采用醋酸进行pH值的调节。对结晶温度没有特别限制，一般在-5℃至50℃范围，优选0℃至40℃，更好在10-20℃范围。对结晶时间没有特别的限制，但一般约为30分钟至24小时。作为结晶方法，可以是静置进行结晶，或者也可以在搅拌下进行结晶。优选在搅拌下进行结晶。本专利技术中，“晶型”一词不仅理解为“晶体类型”或“晶体结构”；在技术方案中，“晶型”更理解为“具有特定晶体结构的物质”或“特定晶体类型的晶体”。例如，在技术方案中，“匹伐他汀半钙盐的晶型”可以理解为“具有特定晶体结构的匹伐他汀半钙盐”或“特定晶体类型的匹伐他汀半钙盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种匹伐他汀半钙盐新晶型，其特征在于，所述匹伐他汀半钙盐新晶型为晶型I，在Cu‑Kα射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°。

【技术特征摘要】
1.一种匹伐他汀半钙盐新晶型，其特征在于，所述匹伐他汀半钙盐新晶型为晶型I，在Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°。2.根据权利要求1所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，其特征在于，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型在Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下所示：3.根据权利要求1或2所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，其特征在于，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型的DSC图，在30℃～100℃处有吸热峰，在180℃～210℃处有熔融吸热峰。4.根据权利要求1或2所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，其特征在于，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，在从室温至150℃范围的升温过程的TGA测试中，有2～5％热失重。5.根据权利要求1或2所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，其特征在于，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型具有图4显示的拉曼光谱图，包含以下波数的峰：798±2cm-1、919±2cm-1、1028±2cm-1、1137±2cm-1、1193±2cm-1、1376±2cm-1、1412±2cm-1、1449±...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建荣，周新波，任小娟，谢作念，陈玉龙，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33