芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用制造技术

技术编号:19733183 阅读:26 留言:0更新日期:2018-12-12 02:46
芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用。本发明专利技术公开了下式的1‑(乙酰‑AA‑OBzl)‑3‑(乙氧基乙酰‑AA‑OBzl)吲哚(式中AA为L‑Phe残基,L‑Tyr残基和L‑Trp残基)。公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤活性,公开了它们的抗肿瘤转移活性,以及公开了它们的抗炎活性活性,因而本发明专利技术公开了它们在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用
本专利技术涉及1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性,涉及它们的抗肿瘤转移活性,以及涉及它们的抗炎活性活性,因而本专利技术涉及它们在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁人类健康。其中肺癌是最具侵略性的人类癌症之一。对于肺癌患者晚期的患者,通常10%-15%的人只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。在很多临床病例中,肺癌在被诊断之前已经转移到周围组织。肿瘤转移,尤其是肿瘤肺转移是肿瘤患者死亡的最大风险。至今,仍然没有可预防肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。炎症则会进一步恶化肿瘤及肿瘤转移患者的预后。至今,更没有可预防炎症及肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。专利技术具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用的药物是抗肿瘤药物研究的前沿。专利技术人的前期专利技术(专利申请公布号CN106349148A,申请号CN201510409682.6)曾经公开,在0.2μmol/kg剂量下氨基酸苄酯取代的双吲哚乙酸醇具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用(左式)。专利技术人对这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯有两点不满意。第一点不满意是MTT模型显示它们的抗肿瘤活性来自细胞毒作用(除1个化合物外,其余所有化合物抑制5种肿瘤细胞增殖的IC50为8.2-62.2μM)。临床应用显示,细胞毒类药物都有较大的毒副作用。也就是说,这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯面临较大的毒副作用的风险。第二点不满意是它们发挥抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用的最低有效剂量是0.2μmol/kg,偏高。在过去的两年里,专利技术人一直在寻找最低有效剂量比0.2μmol/kg低的非细胞毒类的具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用的化合物。最终专利技术人发现,芳香氨基酸苄酯(Phe-OBzl,Tyr-OBzl和Trp-OBzl)修饰的吲哚乙醇(右式)在0.02μmol/kg剂量下具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失,所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。此外,MTT模型显示它们对肿瘤细胞增殖的IC50均大于200μM。也就是说,芳香氨基酸苄酯(Phe-OBzl,Tyr-OBzl和Trp-OBzl)修饰的吲哚乙醇还没有细胞毒类化合物的毒副作用。根据两方面的优势,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(式中AA为L-Phe残基、L-Tyr残基和L-Trp残基)。本专利技术的第二个内容是提供1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为L-Phe残基、L-Tyr残基和L-Trp残基)的制备方法,该方法由以下步骤构成:1)在氢化钠催化吲哚乙醇与溴乙酸乙酯在四氢呋喃中80℃反应生成1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1);2)在浓度为2N的NaOH水溶液中化合物1皂化得到1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚(2);3)在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下化合物2在无水四氢呋喃中与AA-OBzl反应生成1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为L-Phe残基、L-Tyr残基和L-Trp残基)。本专利技术的第三个内容是评价1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为L-Phe残基、L-Tyr残基和L-Trp残基)的抗肿瘤转移活性。本专利技术的第四个内容是评价1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为L-Phe残基、L-Tyr残基和L-Trp残基)的抗肿瘤活性。本专利技术的第五个内容是评价1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚吲哚(AA为L-Phe残基、L-Tyr残基和L-Trp残基)的抗炎活性。附图说明图1.1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚的合成路线.i)溴乙酸乙酯,NaH,80℃;ii)浓度为2N的NaOH水溶液;iii)二环己基碳二亚胺,N-羟基苯并三氮唑,N-甲基吗啉;3a中AA为L-Phe残基,3b中AA为L-Tyr残基,3c中AA为L-Trp残基。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1)室温下向5.00g(31mmol)吲哚乙醇与50mL无水四氢呋喃(THF)的溶液中缓慢加入2.98g(4mmol,60%)NaH,搅拌30分钟之后缓慢滴加17.22mL(5mmol)溴乙酸乙酯,80℃加热48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯,3/1)显示反应完成。停止加热,反应混合物冷却至室温。滤除掉固体,滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯,3/1)纯化,得到1.54g(15%)标题化合物,为黄色糖浆。ESI-MS(m/e):334[M+H]+。实施例2制备1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2)冰浴下将1.31g(3.9mmol)1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1)用10mL甲醇溶解。往得到的溶液中滴加浓度为2N的NaOH水溶液,调节溶液的pH至12,搅拌5小时后TLC(石油醚/乙酸乙酯,3/1)显示反应完成。反应混合物用饱和KHSO4水溶液节pH至7,减压浓缩,残留物物用15mL乙酸乙酯萃取3次,水层用饱和KHSO4水溶液调节pH至4,用15mL乙酸乙酯萃取3次。分出的水层继续用饱和KHSO4水溶液调节pH至2,用15mL乙酸乙酯萃取3次并合并分离的乙酸乙酯层,用15mL饱和NaCl水溶液洗3次,用无水Na2SO4干燥12小时。过滤,滤液减压浓缩,得到0.68g(62%)标题化合物,为黄色糖浆。ESI-MS(m/e):276[M-H]-;Mp97-100℃;IR(KBr,cm-1):3196,3051,2892,1651,1469,1435,1175,1124,840,901,724;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=12.731(s,2H),7.549(d,J=7.8Hz,1H),7.324(d,J=6.9Hz,1H),7.172(s,1H),7.114(t,J=6.9Hz,1H),7.021(t,J=6.9Hz,1H),4.937(s,2H),4.053(s,2H),3.725(t,J=7.2Hz,2H),2.947(t,J=7.2Hz,2H)。实施例3制备1-(乙酰-Phe-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-Phe-OBzl)吲哚(3a)将0.55g(2.0mmol)1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚(2),0.54g(4.0mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和10mL无水THF的溶液搅拌30分钟,得到反应溶液A。将0.82g(4.0mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)用5mL无水THF溶解,得到反应溶液B。冰浴下,将反应溶液B缓慢滴加至反应溶液A中,搅拌3本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.下式的1‑(乙酰‑AA‑OBzl)‑3‑(乙氧基乙酰‑AA‑OBzl)吲哚,式中AA为L‑Phe残基,L‑Tyr残基和L‑Trp残基,

【技术特征摘要】
1.下式的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚,式中AA为L-Phe残基,L-Tyr残基和L-Trp残基,2.权利要求1的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚的制备方法,该方法包括:1)在氢化钠催化下吲哚乙醇与溴乙酸乙酯在四氢呋喃中80℃反应,生成为1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1);2)在浓度为2N的NaOH水溶液中化合物1皂化得到1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2);3)在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下化...

【专利技术属性】
技术研发人员:赵明彭师奇王玉记吴建辉甘太平吴晨
申请(专利权)人:首都医科大学
类型:发明
国别省市:北京,11

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