本发明专利技术涉及一种新型兽用抗菌剂，具体涉及通过月桂酰精氨酸乙酯LAE与有机酸反应制备月桂酰精氨酸乙酯离子对化合物衍生物，该衍生物作为禽畜水产动物抗菌剂，能够预防及治疗由鸭疫里默氏杆菌引起的雏鸭鸭疫里默氏杆菌病，能够治疗由大肠杆菌及金黄色葡萄球菌引起的腹膜炎疾病，能够防治由温和气单胞菌引发的鱼败血症，并相对于原LAE的兽用抗菌剂，其预防和治疗效果有明显提高。所制备的衍生物在人体及动物体内可安全降解，毒副作用小，避免了由于残留的抗菌剂排放到环境中所引起的环境耐药菌的产生，在达到有效抗菌效果的同时对环境负面影响小。
【技术实现步骤摘要】
月桂酰精氨酸乙酯衍生物和作为动物用抗菌剂的用途本专利技术申请要求中国专利技术专利申请201711071006.8、专利技术名称为“月桂酰精氨酸乙酯及其衍生物作为兽用抗菌剂的用途”的优先权申请。
本专利技术涉及一种月桂酰精氨酸乙酯的离子对化合物衍生物和制备方法，以及该衍生物在治疗和预防动物致病菌疾病的应用。尤其是该衍生物制备动物用抗菌剂的用途。
技术介绍
鸭疫里默氏杆菌病是由鸭疫里默氏杆菌(Riemerellaanatipestifer,RA)引起的一种接触性传染病，又称为鸭传染性浆膜炎、鸭败血症、鸭疫综合症、鸭疫巴氏杆菌病等。多见于1-8周龄的雏鸭，其中2-4周龄的雏鸭最易感。呈急性或慢性败血症，临诊上主要表现为眼和鼻的分泌物增多、喘气、咳嗽、下痢、共济失调和头颈震颤，少数慢性病例出现头颈歪斜等症状。在病变上以纤维素性心包炎、肝周炎、气囊炎、脑膜炎及部分病例出现关节炎为特征，常引起小鸭的大批发病和死亡。该病的发病率可达90％以上，死亡率与发病鸭日龄、菌株毒力、不良应激因素相关，最高可达75％。除可引起1～8周龄鸭死亡外，还可引起输卵管炎，造成成年鸭产蛋率下降，生长迟缓，给养殖户造成了极大的经济损失。自1982年首次报道以来，此病已成为危害肉鸭养殖业的一种最常见细菌病。在自然条件下，本病一年四季都有发生。主要通过污染的饲料、饮水、尘土、飞沫等经呼吸道、消化道或皮肤的伤口(尤其是足蹼部皮肤)进入家禽体内而引发疾病。不同品种的鸭如北京鸭、樱桃谷鸭、狄高鸭、水鸭、番鸭、半番鸭、麻鸭等都可以感染发病。2012年7月至8月对江苏省内48个养鸭场进行随机抽查，其中45个养鸭场有疑似鸭疫里默氏杆菌病病例的出现，甚至有12个养鸭场在抽查期间竟然两次爆发该病。另外，若某一养鸭场发生该病，其周围的鸭场也会相继爆发该病，由此可见该病对养鸭业造成危害的严重性。金黄色葡萄球菌病是指由金黄色葡萄球菌引起多种动物不同疾病或病型的通称。致病性金黄色葡萄球菌可引起各种家禽家畜发病，幼龄畜禽对本病最易感，多经消化道感染，鸡亦可通过呼吸道感染，常见症状有腹泻、肠炎、肝脏坏死等。常引起两类疾病，一类是化脓性疾病，主要引起动物的乳房炎、关节炎、创伤感染和败血症等；另一类是毒素性疾病，被致病菌污染的饲料会引起动物的中毒性肠炎及人的毒素休克综合征等。金黄色葡萄球菌的致病力强弱主要取决于其产生的毒力致病因子，主要包括血浆凝固酶、肠毒素、耐热核酸酶、溶血毒素和杀白细胞素等。大肠杆菌病是指由致病性大肠杆菌引起多种动物不同疾病或病型的通称。病原性大肠杆菌和人畜肠道内正常寄居的非致病性大肠杆菌在形态、染色反应、培养特性和生化反应等方面没有区别，但抗原构造不同。致病性大肠杆菌可引起各种家禽家畜发病，如猪牛羊马鸡兔等，幼龄畜禽最易感本病，多经消化道感染，鸡亦可通过呼吸道感染。其中猪大肠杆菌病，根据仔猪的生长期和病原菌血清型的不同，在仔猪的临诊表现也不同，可分为黄痢型、白痢型和水肿型。仔猪发生黄痢时，常波及一窝仔猪的90％以上，病死率高，有的可达100％；白痢的发病率为30％～80％；水肿病发病率为10％～35％。雏鸡的大肠杆菌病通常表现为急性败血型、卵黄性腹膜炎、眼炎、气囊炎肿头综合征等。发病率可达30％～60％，病死率可达100％。温和气单胞菌是革兰氏阴性、兼性厌氧性细菌，常存在于各种水环境、土壤环境中，并且是一种人畜共患致病菌。温和气单胞菌能产生溶菌素、胞外酶等多种致病因子，可导致水产动物患败血症，从而引发水产动物的死亡，严重影响水产养殖的经济基础。另外，致病菌还可能通过水产品感染到人，患者会出现腹泻等症状甚至发展为食物中毒或败血症。除改善饲养条件外，施加抗生素是预防和治疗畜禽水产细菌性疾病的主要措施。然而，近年来，如金霉素、土霉素、四环素、氯霉素等常用抗生素因其抗病、促生长的功效在畜禽养殖业中被大肆使用。据统计，我国每年抗生素原料生产量约为21万吨，其中有9.7万吨的抗生素用于畜禽养殖业，占总生产量的46.1％。不恰当的抗生素使用、药物质量无保障、不全面的监管以及不严谨的用药规定导致了抗生素滥用加剧，从而产生了许多过犹不及的严重问题，如细菌耐药性的产生、动物机体免疫机能下降、肉类产品药物残留等，直接危害人类的健康。有研究称，约75％的抗生素是无法被人体或动物体吸收代谢，部分会残留在体内，有20％-50％的活鸡或者冻鸡组织中能够检测到抗生素残留；残留的抗生素亦可随着排泄物进入环境中，有的会直接进入河道并影响下游居民的饮水安全，我国许多沿河城市的居民自来水中都检测到过土霉素、四环素、强力霉素、阿莫西林、金霉素等畜禽业抗生素的残留。近年来有研究对上海1000名儿童尿液进行抗生素检测，58％的尿液样品中检测到了多种仅在养殖业使用的兽用抗生素(如泰乐菌素、氯四环素和恩氟沙星等)。更重要的是，这些残余的抗生素会对环境中的微生物进行自然选择或者诱发其基因突变，具备耐药性的细菌存活下来并继续繁殖出更多的耐药菌。另外，细菌还能通过接合、转化、转导、转座等方式将自己的耐药基因传递给其他不同种、属的微生物使之获得耐药性。这就使得耐药细菌在环境中富集，被污染的土壤、水源一旦被人或牲畜接触则极易引发疾病并加速耐药菌的扩散。除了违规添加抗生素或抗菌剂之外，兽药和饲料添加剂主要包括防腐剂、防尘剂、抗氧化剂、抗原虫药等。这些物质因长期使用或使用不当，就会给畜禽和人身健康带来危害。因此，在水产、畜牧、家禽类的养殖中，尤其是禽类(如鸡鸭)养殖中，迫切需要一种能够快速杀菌，并在体内易降解、无残留的抗菌剂，既能有效防止养殖业中疾病发生和蔓延，还能避免类似抗生素残留对人体及环境的影响。月桂酰精氨酸乙酯(Ethyllauroylarginate，LAE)是一种由脂肪酸和二元氨基酸缩合而成的有机物，为白色吸湿性固体，在pH3～7范围内化学性质稳定，熔点50～58℃，该温度下247g的LAE可分散于1kg的水中，它在水和油中的分配系数大于10，即主要存在于水相中。研究发现，月桂酰精氨酸乙酯LAE具有抗菌能力强、生物毒性低、体内代谢效果好、与环境相容性高的特点。而其中最具代表性的特点是月桂酰精氨酸乙酯代谢无残留，相关研究显示月桂酰精氨酸乙酯在人体与动物体内可快速进行自然代谢，生成月桂酸和精氨酸，进一步被代谢为鸟氨酸、尿素、二氧化碳和水。月桂酰精氨酸乙酯代谢过程中所产生的所有初级代谢产物及终产物都是无毒无害的，与人和动物日常摄取的食物在体内的代谢产物相同。例如，中国专利申请CN201710056593、专利技术名称为“一种果蔬防腐保鲜剂及其制备方法和应用”公开了以月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐和尼泊金甲酯钠为主要活性成分的组合物来作为果蔬防腐保鲜剂，能够有效抑制导致果蔬腐烂的细菌生长。然而，该专利技术中高浓度的尼泊金甲酯钠(2000μg/ml)的单独抑菌效果强于低浓度的LAE(1000μg/ml)，这是因为其具有酚羟基结构，抗菌性能远远强于苯甲酸、山梨酸，因此在保证防腐性能的前提下，该方法明确指出使用尼泊金甲酯钠代替LAE，有助于降低防腐剂的用量成本。中国专利申请CN201510748675、专利技术名称为“采用月桂酰精氨酸乙酯抑制酒精发酵污染微生物的方法”公开了采用月桂酰精氨酸乙酯抑制酒精发酵污染微生物的方法，该方法包括将本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有如下式(I)所示结构式的月桂酰精氨酸乙酯(LAE)衍生物：
【技术特征摘要】
2017.11.03 CN 20171107100681.具有如下式(I)所示结构式的月桂酰精氨酸乙酯(LAE)衍生物：其中，X是有机酸RCOO-，其选自水杨酸、甲酸、乙酸、双乙酸、丙酸、丙酸、丁酸、乳酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、草酸或碳酸之任意的一种或几种；R1是含有8‐14个碳原子的直链饱和脂肪酸基团、或含有8‐14个碳原子的直链含氧酸基团；R2是含1‐18个碳原子的直链脂肪酸基团、或含有1‐18个碳原子的支链脂肪酸基团、或含有1‐18个碳原子的芳香基团，或含1‐4个碳原子的直链烷基；R3是下列结构的一种：-NH3n的范围是0-4。2.如权利要求1所述的衍生物，其中所述衍生物是具有如下(III)所示结构式的月桂酰精氨酸乙酯有机酸离子对化合物：其中，RCOO-为以下所述酸的酸根：选自水杨酸、甲酸、乙酸、双乙酸、丙酸、丙酸、丁酸、乳酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、草酸或碳酸，或烟酸、酒石酸、草酸。3.如权利要求1或2所述的衍生物用于制备治疗或预防禽畜、水产动物的致病菌感染的药物的用途。4.如权利要求3所述的用途，其中所述药物是用于治疗或预防雏鸭感染致病性革兰氏阴性菌的药物，并且该药物以每千克体重给予4-40mg式(I)或(III)所示的衍生物的剂量进行施用。5.如权利要求4所述的用途，其中以每千克体重给予8-16mg式(I)或(III)所示的衍生物的剂量进行施用，所述致病性革兰氏阴性菌是鸭疫里默氏杆菌。6.如权利要求5所述的用途，其中以每千克体重给予16mg式(I)或(III)所示的衍生物的剂量进行施用，以治疗雏鸭感染鸭疫里默氏杆菌的疾病；或给予8mg式(I)或(III)所示的衍生物的剂量进行施用，以预防雏鸭感染鸭疫里默氏杆菌的疾病。7.如权利要求3所述的用途，其中所述药物是用于治疗或预防禽畜、水产动物的致病性革兰氏阴性菌疾病的药物，并且以每千克体重给予0.625-10mg式(I)或(III)所示的衍生物的剂量进行施用。8.如权利要求7所述的用途，其中所述剂量为2.5-10mg，所述致病性革兰氏阴性菌是里默氏杆菌、大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布鲁氏菌或温和气单胞菌。9.如权利要求3所述的用途，其中所述药物是用于治疗或预防禽畜、水产动物的革兰氏阳性菌疾病的药物，并且该药物以每千克体重给予2.5-25mg式(I)或(III)所示的衍生物的剂量进行施用。10.如权利要求9所述的用途，其中所述革兰氏阳性菌是金黄色葡萄...
【专利技术属性】
技术研发人员：易正芳，邵婷，仇文卫，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31
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