一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化方法技术

本发明专利技术公开了格隆溴铵中间体2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸的纯化方法，包括：(1)将2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸粗品在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解后，冷却析晶，过滤得固体；(2)将步骤(1)得到的固体在甲苯中加热溶解后，冷却析晶，过滤得2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸固体。该方法能够有效地除去各种杂质，显著提高了产品的纯度，HPLC纯度大于98.0％，并最大限度的降低了2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸的损失，提高了收率，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化方法
本专利技术涉及格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸I的重结晶纯化方法。技术背景慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见的呼吸系统疾病，其患病率和病死率呈逐年上升的趋势，每年受其困扰的人多达6亿。到2020年COPD将成为全球第三大致死疾病。格隆溴铵作为一个新型长效抗胆碱能药物，能够产生更持久的支气管保护和支气管扩张作用，起效快，支气管扩张作用可持续24小时以上。格隆溴铵能够减少慢性阻塞性肺病患者的呼吸急促、病情恶化和急救药物的使用，有效改善肺功能，提高生活质量及运动耐受性。在中度至重度慢性阻塞性肺病患者中格隆溴铵显示有良好的安全性和耐受性。2-环戊基-2-羟基苯乙酸是合成格隆溴铵的重要中间体,它的合成方法是：苯甲酰甲酸或苯甲酰甲酸酯与卤代环戊烷的格式试剂反应。该反应副产物较多，得到的粗品纯度低。文献Org.ProcessRes.Dev.2012,16,1754-1769对2-环戊基-2-羟基苯乙酸的合成方法做了详细的阐述，杂质产生情况如下：鉴于该反应的极限性，急需开发一种高效的2-环戊基-2-羟基苯乙酸精制纯化方法，并能够应用于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效的格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸I的重结晶纯化方法，并能够显著提高2-环戊基-2-羟基苯乙酸的产品质量。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的重结晶纯化方法，包括以下步骤：(1)用乙醇和水的混合溶剂重结晶，首先将2-环戊基-2-羟基苯乙酸I粗品在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解后，冷却析晶，过滤得固体；(2)进一步用甲苯重结晶，具体将步骤(1)得到固体在甲苯中加热溶解后，冷却析晶，过滤得2-环戊基-2-羟基苯乙酸I固体；更进一步，上述的纯化方法，所述步骤(1)中乙醇和水的质量比为10:1～1:10，优选4:1～1:4；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于用乙醇和水混合溶剂重结晶时，加热溶解温度为35～85℃，优选50～80℃；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于用乙醇和水混合溶剂重结晶时，降温析晶温度为-10～25℃，优选-5～5℃；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中使用步骤(1)得到固体纯度不低于60％，更优选不低于70％；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中进一步重结晶时，使用步骤(1)得到的固体质量与甲苯溶液体积比为1:2～1:30g/ml，优选1:4～1:10g/ml；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中进一步用甲苯重结晶时，溶解温度为60～110℃，优选70～90℃；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中进一步甲苯重结晶时，降温析晶温度为-10～25℃，优选-5～5℃；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(1)中用乙醇和水的混合溶剂重结晶次数或步骤(2)中用甲苯重结晶次数均为1～3次；更进一步，上述的纯化方法，其特征在于可以得到纯度≥98.0％的2-环戊基-2-羟基苯乙酸I固体，优选得到纯度≥99.0％的2-环戊基-2-羟基苯乙酸I固体。在反相HPLC中，极性大的物质先出峰，极性小的物质后出峰。主要杂质式III、IV、V都在产品(式I)之前出峰，杂质极性比产品大。同一批粗产品筛选溶剂结果如表一：表一从表一可以看出，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇与水的混合溶剂对杂质III、IV、V纯化效果显著。其中，乙醇和水的混合溶剂对粗产品的纯化效果尤为突出，母液中的2-环戊基-2-羟基苯乙酸损失最少，收率最高。当2-环戊基-2-羟基苯乙酸I粗品经乙醇和水的混合溶剂重结晶至纯度不低于60％时，尤其是不低于70％时，再进行重结晶，甲苯的重结晶效率要高于乙醇和水的混合溶剂。对比数据如表二：表二注：a表示第二遍重结晶所用溶剂为乙醇-水经过对反应参数、重结晶参数的优化，最终反应得到的产品外标摩尔收率在39-44％。经过乙醇-水和甲苯多次重结晶后，最终得到纯度＞98％的产品，总收率20-25％。如表三：表三为了保证产品质量，在反相HPLC，230nm波长条件下，杂质式V，IV，RT＝23.74的未知杂质的紫外吸收要比产品强很多，尤其是杂质式V和RT＝23.74的未知杂质。所以表一、二、三中的纯度数据比真实含量数据要小。本专利技术有益的技术效果：相比于现有技术，本专利技术提供的格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的重结晶纯化方法，有效地去除了产品中含有的杂质，提高了产品纯度，得到纯度超过98.0％的产品：当粗品中2-环戊基-2-羟基苯乙酸的初始纯度较低时，尤其是粗品纯度低于60％时，用乙醇和水的混合溶剂重结晶能够很好地除去各种杂质，并显著提高产品的纯度；当达到一定纯度后，再用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，将达不到除杂效果，此时改用甲苯重结晶，可以进一步除去极性较小的杂质，从而得到纯度较高的2-环戊基-2-羟基苯乙酸，为制备高品质的格隆溴铵提供条件。具体实施方式：为了进一步理解专利技术，下面结合实施例对本专利技术进行详细描述。但是应当理解，实施例及其说明仅仅用来解释本专利技术，而不是限制本专利技术。实施例1.2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化先制备环戊基格氏试剂，然后在20L四口瓶中加入495g苯乙酮酸，2.5LTHF，在15℃～25℃滴加环戊基格氏试剂2.1eq，滴毕在反应完后用4N盐酸淬灭，之后用MTBE萃取，碱洗，食盐水洗，浓缩得到中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸油状物563g。向由上述反应所得油状物中加入150g乙醇，纯化水300g，升温至55～65℃使其溶解后，缓慢降温至0～5℃，保温1h后，抽滤，得棕黄色固体；将湿品再用227g乙醇，纯化水300g，升温至70～80℃溶解后，在缓慢降温至0～5℃，保温1h后，抽滤，得淡黄色固体；将湿品用300g乙醇，纯化水160g，升温至75～85℃溶解后，在缓慢降温至0～5℃，保温1h后，抽滤，得类白色固体214g；将粗品用1177ml甲苯升温至60～80℃溶解后，缓慢降温至0～5℃，保温搅拌1h后抽滤，得类白色固体，将湿品再用1177ml甲苯升温至90～110℃溶解后，缓慢降温至5～15℃，保温1h后抽滤，烘干后，得类白色固体171.36g，收率为23.6％，HPLC纯度为98.5％。实施例2.由实施例1方法制备得到2-环戊基-2-羟基苯乙酸油状物578g，向其中加入160g乙醇，纯化水640g，升温至70-80℃使其溶解后，缓慢降温至0～5℃，保温1h后，抽滤，得棕黄色固体；将湿品再用327g乙醇，纯化水300g，升温至75～80℃溶解后，在缓慢降温至0～5℃，保温1h后，抽滤，得淡黄色固体204g；将粗品用2000ml甲苯升温至60～80℃溶解后，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌1h后抽滤，得类白色固体，将湿品再用1632ml甲苯升温至80～110℃溶解后，缓慢降温至0～5℃，保温1h后抽滤，烘干后，得类白色固体156.8g，收率为21.6％，HPLC纯度为98.2％。实施例3.由实施例1方法制备得到2-环戊基-2-羟基苯乙酸油状物552g，向其中加入200g乙醇，纯化水350g，升温至50～70℃使其溶解后，缓慢降温至-5～0℃，保温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸I的纯化方法，包括以下步骤：(1)用乙醇和水的混合溶剂重结晶，首先将2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸I粗品在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解后，冷却析晶，过滤得固体；(2)进一步用甲苯重结晶，具体将步骤(1)得到固体在甲苯中加热溶解后，冷却析晶，过滤得2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸I固体；

【技术特征摘要】
1.一种2-环戊基-2-羟基苯乙酸I的纯化方法，包括以下步骤：(1)用乙醇和水的混合溶剂重结晶，首先将2-环戊基-2-羟基苯乙酸I粗品在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解后，冷却析晶，过滤得固体；(2)进一步用甲苯重结晶，具体将步骤(1)得到固体在甲苯中加热溶解后，冷却析晶，过滤得2-环戊基-2-羟基苯乙酸I固体；2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中用乙醇和水的混合溶剂重结晶次数或步骤(2)中用甲苯重结晶次数均为1～3次。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用步骤(1)得到固体纯度不低于60％，更优选不低于70％。4.根据权利要求1～3任一权利要求所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)的乙醇和水的质量比为10:1～1:10,优选4:1～1:4。5.根据权利要求任一权利要求1～3任一权利要求所述的纯化方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊海生，季翔，郭效文，黄鲁宁，陈茜，安建国，顾虹，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31