3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种3‑芳基‑4‑烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示，式(I)中，R

【技术实现步骤摘要】
3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及3-芳基-4-烷氧基苄胺类衍生物及其合成，该衍生物具有多种生物活性。
技术介绍
细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP，cyclicadenosinemonophosphate)在基因表达、细胞生长、代谢和分裂过程起着重要调控作用。细胞内cAMP水平受磷酸二酯酶(PDE)家族调控。其中，磷酸二酯酶IV(PDE4)是cAMP特异性水解酶，广泛分布于炎症细胞和神经组织中(如白细胞、气管和血管平滑肌、血管内皮细胞、脑组织神经细胞等)。PDE4主要分布于炎性细胞(肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞)与神经细胞内，含有PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D四个亚型。PDE4的组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统方面有密切的联系，其PDE4在中枢神经系统和免疫系统方面的重要调控作用使其成为潜在的炎症疾病与精神类疾病的治疗靶点，其抑制剂已成为近年来抗炎、抗老年痴呆与抗抑郁药物的研究热点。目前，PDE4抑制剂已用于多种疾病的研究，如哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿关节炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症、帕金森病、抑郁症等，具有很大的临床应用前景。至今，已有三个PDE4抑制剂(如罗氟司特(1)、阿普司特(2)与Crisaborole(3))进入临床应用于炎症疾病治疗(如慢性阻塞性肺病，银屑病与湿疹)。近期国内外研究发现，PDE4在抑郁、认知功能障碍、药物依赖、神经损伤及炎症等疾病进程中发挥重要作用(Invest.Drugs,26(2017)1033-1048；Glia,64(2016)1698-1709；Mol.Neurobiol.,55(2018)822-834.)。PDE4抑制剂通过抑制cAMP的水解，上调其胞内浓度从而激活蛋白激酶A(PKA)使CREB磷酸化，CREB磷酸化促使下游相关的基因、蛋白的转录和翻译，增加脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。通过增强神经系统功能，神经保护，增加神经元突触密度和增加长时程记忆时长等发挥抗抑郁与改善认知的作用。这被认为是学习、记忆及抗抑郁的重要信号通路。相关的研究显示CREB磷酸化通路在认知、记忆障碍疾病中扮演十分重要的作用。目前，已有多个PDE4抑制剂处于临床试验阶段，用于精神类疾病(如老年痴呆与抑郁症)的治疗，如化合物B59687(老年痴呆)、A33(抑郁症)、BPN14770(老年痴呆)以及咯利普兰(抑郁症、老年痴呆以及帕金森等)。然而，由于其副作用导致许多PDE4抑制剂在精神类疾病临床研究中失败。2016年，我们报道了基于PDE4活性空腔的特点，设计合成了一系列邻苯二酚甲酰胺类PDE4抑制剂，发现了一批具有良好抗抑郁活性的高选择性PDE4抑制剂FCPE07(BioorgMedChem,2015,23(22):7332-39)、FCPR16(EurJMedChem,2016,124:372-79；CN105523954A)、FCPE03与FCPR03(ACSChemNeurosci,2017,8(1):135-46；CN105523954A)，其IC50值已经达纳摩尔水平。其中，FCPR03有效剂量下无明显呕吐现象(ACSChemNeurosci,2017,8(1):135-46)，且能上调抑制模型小鼠海马及皮质中的cAMP/PKA/CREB信号通路，下调细胞核内NF-κB水平，降低炎症因子TNF-α、IL-6水平(JPharmacolExpTher,2017,362(1):67-77)。而在缺血性脑卒中动物模型中，FCPR16显示出抗神经炎症及细胞保护作用(BrainResBull,2018,137:98-106.)。这些表明PDE4抑制剂FCPR03与RCPR16可作为先导结构用于开发具有治疗神经系统疾病作用的PDE4抑制剂。
技术实现思路
本专利技术要求解决的技术问题是提供一种3-芳基-4-烷氧基苄基衍生物，该衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性，能有效抑制LPS诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子的生成，对MPP+诱导的SY5Y细胞凋亡具有保护作用。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示：式(I)中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或二甲氨基；X与Y可以为氮原子(N)或者含有一个氢的碳(CH)。本专利技术所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物的一组优选方案如下所述：R1为氢，R2是氯，R3是邻氯，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是间氯，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-间氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是对氯，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-对氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是邻氟，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-邻氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是间氟，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-间氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是对氟，X为CH，Y为CH，其化学名称为其化学名称为N-对氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是邻甲氧基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-邻甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是间甲氧基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-间甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是对甲氧基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是2-甲酸甲酯，X为CH，Y为CH，其化学名称为2-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯；R1为氢，R2是氯，R3是3-甲酸甲酯，X为CH，Y为CH，其化学名称为3-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯；R1为氢，R2是氯，R3是4-甲酸甲酯，X为CH，Y为CH其化学名称为4-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯；R1为氢，R2是氯，R3是3-二甲胺基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-(3-二甲氨基苯基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是氢，X为CH，Y为N，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是氢，X为N，Y为CH，其化学名称为N-(吡啶-2-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氯，R3是甲氧基，X为CH，Y为N，其化学名称为N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氟，R2是氯，R3是氢，X为CH，Y为N，，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间氯苯基-4-二氟甲氧基苄胺；R1为氢，R2是氟，R3是氢，X为CH，Y为N，，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺；R1为氢，R2是甲氧基，R3是氢，X为CH，Y为N，，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺。本专利技术的3-芳基-4-烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑芳基‑4‑烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示：式(I)中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或者甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或者二甲氨基；X与Y为氮原子(N)或者含有一个氢的碳(CH)。2.根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物，其特征在于：该衍生物是N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-间氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-对氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-邻氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-间氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-对氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-邻甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-间甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、2-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯、3-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯、4-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯、N，N-(3-二甲氨基苯基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-(吡啶-3-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：周中振，徐江平，黄昌，汪海涛，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44