具有多个温度区和增强的温度控制的微流控器件制造技术

微流控系统被配置用于通过组合空间和时间温度控制来进行增强温度控制。微流控系统包括介质上电润湿(EWOD)器件，其包括被配置为接收一个或多个液滴的元件阵列，所述元件阵列包括多个单独的阵列元件；控制系统，被配置为控制施加到元件阵列的致动电压以执行液滴的操纵操作；以及多个热控制元件，位于沿EWOD器件的不同空间位置处，至少一个热控制元件的温度对于时间可变。所述控制系统包括热控制单元，所述热控制单元被配置为控制所述热控制元件的温度以生成位于沿着所述EWOD器件的不同空间位置处的多个热区，其中至少一个热区的温度随时间可变。

【技术实现步骤摘要】
具有多个温度区和增强的温度控制的微流控器件
本专利技术涉及液滴微流控器件，并且更具体地，涉及有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)器件和结构以及用于对这种器件中的多个温度区进行增强温度控制的控制方法。
技术介绍
介质上电润湿(EWOD)是用于通过施加电场来操纵液滴的公知技术。有源矩阵EWOD(AM-EWOD)是指例如通过使用薄膜晶体管(TFT)，在包含晶体管的有源矩阵阵列中实现EWOD。因此，它是用于芯片上实验室技术的数字微流控的候选技术。对该技术的基本原理的介绍可以在以下文献中找到：“Digitalmicrofluidics：isatruelab-on-a-chippossible？”，R.B.Fair，MicrofluidNanofluid(2007)3：245-281.图1在横截面中示出常规EWOD器件的一部分。该器件包括下基板10，其最上层由导电材料形成，导电材料被图案化以便实现多个阵列元件电极12(例如，图1中的12A和12B)。给定阵列元件的电极可以称为元件电极12。包括极性材料(通常也是水性的和/或离子的)的液滴14被约束在下基板10和顶基板16之间的平面中。可以通过间隔物18实现两个基板之间的合适的间隙，并且非极性围绕流体20(例如油)可用于占据未被液滴14占据的容积。设置在下基板10上的绝缘体层22将导电元件电极12A、12B与第一疏水涂层24分离，液滴14以θ表示的接触角26位于第一疏水涂层24上。疏水涂层由疏水材料(通常但不一定是含氟聚合物)形成。在顶基板16上是第二疏水涂层28，液滴14可以与第二疏水涂层28接触。在顶基板16和第二疏水涂层28之间插入参考电极30。接触角θ如图1所示限定，并且由固体到液体(γSL)、液体到非极性围绕流体(γLG)和固体到非极性围绕流体(γSG)界面之间的表面张力分量的平衡来确定，并且在没有施加电压的情况下满足杨氏定律，方程由下式给出：在操作中，可以将称为EW驱动电压(例如，图1中的VT、V0和V00)的电压从外部施加到不同的电极(例如，分别施加到参考电极30、元件电极12、12A和12B)。所建立的最终电力有效地控制疏水涂层24的疏水性。通过布置不同的EW驱动电压(例如，V0和V00)施加到不同的元件电极(例如，12A和12B)，液滴14可以在两个基板10和16之间的横向平面中移动。EWOD器件的示例配置和操作在下文进行描述。US6911132(Pamula等人，2005年6月28日授权)公开了一种用于在两个维度上控制液滴的位置和移动的二维EWOD阵列。US6565727(Shenderov，2003年5月20日授权)还公开了用于其他液滴操作(包括液滴的分裂和合并，以及将不同材料的液滴混合在一起)的方法。US7163612(Sterling等人，2007年1月16日授权)描述了可以如何使用基于TFT的薄膜电子器件来通过使用与AM显示技术中采用的电路布置非常相似的电路布置来控制对EWOD阵列的电压脉冲的寻址。US7163612的方法可以称为“ActiveMatrixFlectrowettingonDielectric”(AM-EWOD)。使用基于TFT的薄膜电子器件来控制EWOD阵列有若干优点，即：电子驱动电路可以集成在下基板10上。基于TFT的薄膜电子器件非常适合于AM-EWOD应用。它们生产便宜，从而可以以相对低的成本生产相对大的基板面积。以标准工艺制造的TFT可以被设计为在比以标准CMOS工艺制造的晶体管高得多的电压下操作。这是重要的，因为许多EWOD技术需要施加超过20V的电润湿电压。EWOD液滴操纵器件是用于化学/生化反应的自动化的非常理想的平台。这种器件可以在需要复杂液滴温度分布的液滴中进行化学/生化反应或反应序列。反应的不同步骤可能需要在不同的温度下进行。EWOD器件的许多应用需要样品/试剂液滴(以及通过将它们组合在一起产生的产物)的温度变化以促进期望的化学或生化反应。许多这些反应方案要求在反应序列的不同时间使液滴具有多个不同的温度。许多反应方案要求液滴及时进行热循环，在某些情况下经历许多这样的热循环。在许多反应循环中需要在EWOD器件中的精确温度控制的反应方案的一个重要实例是通过聚合酶链式反应(PCR)进行的基于液滴的核酸扩增。PCR是用于核酸扩增的众所周知的反应方案。在EWOD器件中处理多个温度需求的一种方法是提供多个固定的温度热区。采用这种方法，常规上通常位于EWOD器件外部的温度控制系统被布置为控制EWOD器件的不同部分或“区域”处于不同的且固定的温度处。因此，一旦加热到这样的温度，该温度及时保持恒定。然后，可以通过将液滴移动通过该器件到具有不同温度的位置来修改液滴的温度。这种方法特别用于由具有低导热率的材料(例如，玻璃)构成的EWOD器件，这是因为由于热量不能如此容易地横向转移通过所述器件的基板材料，所以有可能实现在空间中相对紧密在一起的具有不同温度的区域。因此，用于反应方案的每个必需温度必须被提供在分开的热区中。作为这种方法的实例，US9452433B2(Shenderov等人，2016年9月27日授权)描述了一种用于核酸PCR扩增的器件，其包含用于液滴操纵的EWOD器件和具有不同温度的两个或更多个反应区，其保持在特定温度处。同一专利族中的相关专利US9517469B2(Shenderov等人，2016年12月13日授权)描述了用于PCR的相关方法，其向电润湿阵列中的至少两个反应区提供至少一个反应液滴，每个反应区具有核酸扩增反应所需的不同温度并通过使用这些反应区之间的电润湿来移动液滴。另外，具有不同温度的反应区保持在特定温度处。另一种方法是及时调整或改变器件温度。在这种方法中，EWOD器件(或在器件的区域中)的温度可以随时间变化，即，可以修改整个器件或器件的一些主要部分的温度。
技术实现思路
为了高样品通过量和降低的每个样品的成本，应该最大化用于液滴处理的EWOD器件的面积。EWOD器件非常适合于最小化用于执行液滴操纵方案的样品和试剂的体积，例如，用于样品制备或化学或生化反应和测定。为了最大化样品通过量和/或最小化执行该方案的总体成本，期望使EWOD器件的总面积尽可能小，或者等同地使可以在器件上进行处理的液滴的数量最大化(即，最大化每单位时间每芯片面积的反应数量)。对于具有复杂热量需求的液滴反应方案或反应序列，优化液滴处理密度是具有挑战性的。具有多个固定温度热区以及随时间变化的器件温度的常规方法二者都具有明显的缺点。具有多个固定温度热区通常导致器件区域的低效使用或空间域中的效率低下。一个特定温度的热区可能只对于整个方案中的偶尔步骤是需要的，且对于其余时间，该器件区域是不使用的且实际上是被浪费的。对于具有多个温度步骤的方案，或者具有仅用于整个反应时间的一小部分的一个或多个温度步骤的方案，该缺点可能特别严重。在这种方法中减少固定温度区的数量以提高空间域的效率，否则会导致非优化的液滴温度分布，并且这种区域数量与空间效率之间的这种平衡难以实现。备选地，具有时间可变的温度器件或多个热区虽然在空间域中提供更多的灵活性，但在时域中是低效的。当EWOD器件的通道中的温度重新平衡时，改变温度通常需要经过明显的“等待时间”。当方案必须本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微流控系统，包括：介质上电润湿(EWOD)器件，其包括被配置为接收一个或多个液滴的元件阵列，所述元件阵列包括多个单独的阵列元件；控制系统，被配置为控制施加到元件阵列的致动电压以执行关于液滴的操纵操作；以及多个热控制元件，位于沿EWOD器件的不同空间位置处，至少一个热控制元件的温度能够相对于时间变化，其中所述控制系统包括热控制单元，所述热控制单元被配置为控制所述多个热控制元件的温度以生成位于沿着所述EWOD器件的不同空间位置处的多个热区，其中通过随时间改变温度能够相对于时间变化的至少一个热控制元件的温度，至少一个热区的温度能够相对于时间变化。

【技术特征摘要】
2017.05.30 US 15/607,9401.一种微流控系统，包括：介质上电润湿(EWOD)器件，其包括被配置为接收一个或多个液滴的元件阵列，所述元件阵列包括多个单独的阵列元件；控制系统，被配置为控制施加到元件阵列的致动电压以执行关于液滴的操纵操作；以及多个热控制元件，位于沿EWOD器件的不同空间位置处，至少一个热控制元件的温度能够相对于时间变化，其中所述控制系统包括热控制单元，所述热控制单元被配置为控制所述多个热控制元件的温度以生成位于沿着所述EWOD器件的不同空间位置处的多个热区，其中通过随时间改变温度能够相对于时间变化的至少一个热控制元件的温度，至少一个热区的温度能够相对于时间变化。2.根据权利要求1所述的微流控系统，其中热控制单元被配置为根据EWOD器件的EWOD通道内的液滴的位置来控制至少一个热区中的温度，其中所述至少一个热区的温度能够相对于时间变化。3.根据权利要求1-2中任一项所述的微流控系统，其中多个热控制元件的温度能够相对于时间变化，并且热控制单元被配置为控制多个可变热控制元件以相对于时间改变多个热区的温度。4.根据权利要求1-3中任一项所述的微流控系统，其中热控制单元被配置为控制至少一个热控制元件以将至少一个热区维持在恒定温度。5.根据权利要求1-4中任一项所述的微流控系统，其中EWOD器件包括限定接收一个或多个液滴的EWOD通道的第一基板组件和第二基板组件，且多个热控制元件位于所述基板组件之一或二者的外表面上。6.根据权利要求1-4中任一项所述的微流控系统，其中EWOD器件包括限定接收一个或多个液滴的EWOD通道的第一基板组件和第二基板组件，且多个热控制元件位于所述基板组件之一或二者内。7.根据权利要求1-6中任一项所述的微流控系统，其中多个热控制元件包括能够由热控制单元控制以执行加热或冷却之一的热控制元件。8.根据权利要求1-7中任一项所述的微流控系统，其中多个热控制元件包括能够由热控制单元控制以执行加热和冷却二者的热控制元件。9.根据权利要求1-8中任一项所述的微流控系统，其中热控制元件包括焦耳加热元件、电阻加热元件和/或珀耳帖效应元件。10.根据权利要求1-9中任一项所述的微流控系统，还包括液滴传感器，用于感测EWOD器件的EWOD通道内液滴的位置。11.一种使用介质上电润湿(EWOD)器件执行反应方案的控制方法，所述控制方法包括以下步骤：在由EWOD器件限定的EWOD通道内接收液滴；在所述EWOD通道内的第一空间位置处生成第一热区，所述第一热区被控制为具有第一温度；...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨莉·安德森，帕梅拉·安·多希，菲利浦·马克·施赖恩·罗伯斯，
申请(专利权)人：夏普生命科学欧洲有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB