本发明专利技术公开了一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。所述新型抗生素的结构式如式Ⅰ所示，式中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，R4为碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基或芳基；基团R5为氨基、胍基或脲基；m为1～4之间的自然数；X为O、S或NH。本发明专利技术首次通过固相与液相结合的方法合成了一系列teixobactin类似物，采用汇聚式的合成策略有助于合成种类繁多的化合物。本发明专利技术制备得到了与teixobactin活性相当的化合物。
【技术实现步骤摘要】
一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素
本专利技术涉及一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。
技术介绍
革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，危害人类健康。近年来，革兰氏阳性球菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，耐多药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的点。目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶,灭活抗生素；②作用靶位变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加速泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，尔后又演进出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。不久前，一项由中外研究者联合进行的、成果发表在新一期《柳叶刀·传染病》杂志上的研究引发关注。该研究显示：存在一种特殊基因MCR-1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，且这种耐药性还能快速转移至其他菌株，这意味着一种新的“超级细菌”被发现。2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率是36.5％，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。需要指出的是，万古霉素耐药屎肠球菌已成为发达国家的一大挑战，美国ICU患者的血流感染屎肠球菌万古霉素耐药率高达80.7％。全球来看，北美洲屎肠球菌万古霉素耐药平均检出率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药、泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新型抗菌药物迫在眉睫。目前，碳青霉烯类抗生素是公认的细菌“终极防线”，常用于治疗由多重耐药菌引起严重感染。近几年，碳青霉烯类耐药菌通过质粒间传播造成了严重的细菌耐药问题，包括近期发现的粘菌素耐药。这些救命药因其毒性较大，往往临床使用受限。因此，需要提供一种结构新颖的抗菌化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素，即提供了一类新型的化合物。本专利技术所提供的化合物的结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，所述取代芳基为卤素取代芳基、烷基取代芳基或三氟甲基取代芳基；基团R3为氨基、胍基、脲基或甲酰胺基；基团R4为碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基或芳基；基团R5为氨基、胍基或脲基；m为1～4之间的自然数；X为O、S或NH。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物中，R2具体可为苯基、卤素取代苯基或碳原子数为1～15的烷基取代的苯基，所述碳原子数为1～15的烷基取代苯基具体可为碳原子数为1～6的烷基取代苯基，优选为甲基取代苯基、乙基取代苯基、丙基取代苯基、异丙基取代苯基、正丁基取代苯基、异丁基取代苯基、叔丁基取代苯基、戊基取代苯基或己基取代苯基。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物中，R1、R2和R4中碳原子数为1～15的烷基优选碳原子数为1～6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等；R1、R2和R4中碳原子数为2～15的烯基优选碳原子数为2～6的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基等；R1、R2和R4中碳原子数为2～15的炔基优选碳原子数为2～6的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基等。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物中，R3具体可为甲酰基或胍基；R5具体可为氨基；m具体可为1、2、3或4；X具体可为O或NH。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物具体如式Ⅰ-1、式Ⅰ-2或式Ⅰ-3所示，本专利技术还进一步提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式3所示化合物经叠氮还原后或直接与Fmoc-L-异亮氨酸经缩合反应得到式4所示化合物；式3中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；Y表示-N3、-OH或-SH，即当Y表示-N3时，先进行叠氮还原后再进行所述缩合反应，当Y表示-OH或-SH时，直接进行所述缩合反应；式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；X为O、S或NH；(2)在碱性条件下，式4所示化合物经脱保护反应得到式5所示化合物；式5中，Bn、t-Bu、Boc和X的定义同式3中；(3)式6所示化合物与苄氧羰基-L-丙氨酸经缩合反应得到式7所示化合物；式6和式7中，Fmoc的定义同式4中，m为1～4之间的自然数；式6中，R6表示-NH-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-；式7中，Cbz表示苄氧羰基；(4)式7所示化合物经还原反应得到式8所示化合物；式8中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中，m的定义同式6；(5)式5所示化合物与式8所示化合物经缩合反应得到式9所示化合物；式9中，Bn、t-Bu、Boc和X的定义同式3中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中，m和R6的定义同式6；(6)式9所示化合物经还原反应后再经分子内缩合反应得到式10所示化合物；式10中，t-Bu、Boc和X的定义同式3中，m和R6的定义同式6；(7)在酸性条件下，式10所示化合物经脱保护反应得到式11所示化合物；式11中，t-Bu和X的定义同式3中，m和R6的定义同式6；(8)式11所示化合物与式12所示化合物经缩合反应得到式13所示化合物；式12和式13中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，所述取代芳基为卤素取代芳基或三氟甲基取代芳基；基团R4为碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基或芳基；t-Bu和Boc的定义同式3中；式13中，X的定义同式3中，m和R6的定义同式6；(9)式13所示化合物依次在碱性条件和酸性条件下经脱保护反应即得权利要求1式Ⅰ所示化合物。所述的制备方法中，步骤(1)中，式3所示化合物可通过如下方法制备：N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸与式1所示化合物经缩合反应得到式3所示化合物；式1中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；Y的定义同式3；所述缩合反应在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；式1所示化合物与所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸的摩尔比为1：1.0～1.5；所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸、所述6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式Ⅰ所示化合物，
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物，式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，所述取代芳基为卤素取代芳基、烷基取代芳基或三氟甲基取代芳基；基团R3为氨基、胍基、脲基或甲酰胺基；基团R4为碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基或芳基；基团R5为氨基、胍基或脲基；m为1～4之间的自然数；X为O、S或NH。2.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式3所示化合物经叠氮还原后或直接与Fmoc-L-异亮氨酸经缩合反应得到式4所示化合物；式3中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；Y表示-N3、-OH或-SH，即当Y表示-N3时，先进行叠氮还原后再进行所述缩合反应，当Y表示-OH或-SH时，直接进行所述缩合反应；式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；X为O、S或NH；(2)在碱性条件下，式4所示化合物经脱保护反应得到式5所示化合物；式5中，Bn、t-Bu、Boc和X的定义同式3中；(3)式6所示化合物与苄氧羰基-L-丙氨酸经缩合反应得到式7所示化合物；式6和式7中，Fmoc的定义同式4中，m为1～4之间的自然数；式6中，R6表示-NH-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝NH)-NH-；式7中，Cbz表示苄氧羰基；(4)式7所示化合物经还原反应得到式8所示化合物；式8中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中，m和R6的定义同式6；(5)式5所示化合物与式8所示化合物经缩合反应得到式9所示化合物；式9中，Bn、t-Bu、Boc和X的定义同式3中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中，m和R6的定义同式6；(6)式9所示化合物经还原反应后再经分子内缩合反应得到式10所示化合物；式10中，t-Bu、Boc和X的定义同式3中，m和R6的定义同式6；(7)在酸性条件下，式10所示化合物经脱保护反应得到式11所示化合物；式11中，t-Bu和X的定义同式3中，m和R6的定义同式6；(8)式11所示化合物与式12所示化合物经缩合反应得到式13所示化合物；式12和式13中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，所述取代芳基为卤素取代芳基或三氟甲基取代芳基；基团R4为碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基或芳基；t-Bu和Boc的定义同式3中；式13中，X的定义同式3中，m和R6的定义同式6；(9)式13所示化合物依次在碱性条件和酸性条件下经脱保护反应即得权利要求1式Ⅰ所示化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式3所示化合物通过如下方法制备：N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸与式1所示化合物经缩合反应得到式3所示化合物；式1中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；Y的定义同式3；所述缩合反应在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和...
【专利技术属性】
技术研发人员：饶燏，宗昱，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11
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