一种赖诺普利杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种赖诺普利杂质N

【技术实现步骤摘要】
一种赖诺普利杂质及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种赖诺普利新杂质N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)及其制备方法。
技术介绍
赖诺普利(Lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂，其化学名为N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰]-L-脯氨酸，结构式如下：US4786737、CN9511168等专利中公开了赖诺普利制备的方法(简称DCC工艺)，其步骤包括：将N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L－赖氨酸溶解于四氢呋喃中，在N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和二环己基碳二亚胺的活化下，与L-脯氨酸缩合反应，水解去除三氟乙酰保护基及乙酯保护基后得到赖诺普利，合成路线如下所示：上述制备方法反应温和，操作简单，副反应相对较少，是目前赖诺普利大工业化生产的主流工艺。但在对上述工艺进行研究时发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，在部分异常批次生产的赖诺普利粗品中该杂质含量甚至高达0.4％，而且该杂质在后续的精制及结晶过程中均不易除去，这就很难得到符合药品标准的赖诺普利成品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种赖诺普利新的未知杂质N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)及其制备方法，用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的赖诺普利工艺改进。本专利技术首先提供了一种新的赖诺普利未知杂质，通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振结构表征，确定了赖诺普利DCC工艺中的未知杂质为N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)，并且该杂质未收载于任何官方药典及文献报道中，其结构式如下所示：本专利技术更进一步的对N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：表1为N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)核磁共振氢谱解析。表1质子类型化学位移(ppm)峰型归属H编号质子数C-H1.56mH-202C-H1.60mH-192C-H1.96mH-182C-H2.02mH-142C-H2.03,2.29mH-132C-H2.12qH-82C-H2.47mH-232C-H2.60tH-242C-H2.77ddH-72C-H3.22mH-212C-H3.40tH-91C-H3.62mH-152C-H4.23tH-101C-H4.52ddH-121C-H7.11mH-2/62C-H7.16tH-41C-H7.30mH-3/52表2为N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)核磁共振碳谱解析。表2本专利技术提供的N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)经高效液相-高分辨质谱联用仪器(HPLC-HRMS)检测，ESI正离子模式其[M+H+]精确分子量为506.2495，匹配分子式为C25H35N3O8，匹配误差为0.53ppm。为了进一步弄清该杂质产生的原因，经过进一步的深入研究，发现当所用NHS和溶剂四氢呋喃中含有丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺时，该杂质的含量会异常地升高，说明NHS及四氢呋喃中含有的丁二酸酐等杂质是导致上述赖诺普利杂质(I)异常升高的根本原因，为制备N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)提供了方向。本专利技术的第二个方面便是提供了一种合成N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)的方法，包括以下步骤：方法一：赖诺普利与丁二酸衍生物在水、有机溶剂或两者的混合溶剂中反应制备得到N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)；方法二：在缩合剂和缚酸剂存在下，赖诺普利与丁二酸在有机溶剂中反应制备得到N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述的赖诺普利为赖诺普利无水物、赖诺普利二水物及赖诺普利的溶剂化物，优选为赖诺普利无水物或赖诺普利二水物。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法一中丁二酸衍生物为丁二酸酐、丁二酰氯或丁二酰亚胺。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法一中有机溶剂为极性有机溶剂，优选乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法一是在碱或酸存在下进行的。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法一中碱为无机碱或有机碱，或是两者之间的任意组合，其中无机碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、四甲基氢氧化铵、磷酸钠或磷酸钾、氨水，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基氢氧化铵；有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基环戊胺、N-甲基环己胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺类化合物及吡啶、4-甲氧基吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法一中酸为有机弱酸，优选无水甲酸、冰醋酸。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法一中碱或酸与赖诺普利的摩尔比为0.1～100:1，优选为2.5～40:1，更优选为2.5～10:1。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法二的缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)以及1-羟基苯并三唑(HOBT)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选HOBT/EDCI。若同时选择HOBT和EDCI为缩合剂，则赖诺普利与缩合剂HOBT/EDCI摩尔比为1:0.1～10，优选为1:1.1～1.3，最优选1:1.2；若选择DCC、CDI或TBTU缩合剂，则赖诺普利与所述缩合剂的摩尔比为1:0.1～10，优选1:1.1～1.3，最优选1:1.2。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法二的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基环戊胺、N-甲基环己胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺类化合物及吡啶、4-甲氧基吡啶，2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶；其中以2,6-二甲基吡啶为优。赖诺普利与缚酸剂摩尔比为1:0.1～10，优选1:2.5～3.5，最优选为1:3。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述方法二中有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷。特别需要指出的是对于本专利技术的第二种方案，其中缩合剂的选择和缚酸剂的选择同样都是十分关键的，如上所述，通过实验证明，缩合剂为HOBT/EDCI，缚酸剂为2,6-二甲基吡啶为最优选技术方案，其收率、质量、反应温度、反应时间以及后处理等方面均得到了较大程度的改善。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述丁二酸或丁二酸衍生物与赖诺普利的摩尔比为0.01～50:1，优选为1～5:1。更进一步，上述制备方法，其特征在于所述反应温度为-10～100℃，优选为0～80℃，反应时间为0.1～36小时，优选为2～24小时。一方面，本专利技术制备的N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利标准品，可用于赖诺普利粗品及成品分析方法中对该杂质进行准确定位及外标法定量研究，具有很强的实际运用价值。另一方面通过本专利技术可以制备含有N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，即N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)，其结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，即N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)，其结构如下所示：2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，方法一：赖诺普利与丁二酸衍生物在水、有机溶剂或两者的混合溶剂中反应制备得到N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)；方法二：在缩合剂和缚酸剂存在下，赖诺普利与丁二酸在有机溶剂中反应制备得到N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)。3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述赖诺普利为赖诺普利无水物、赖诺普利二水物及赖诺普利的溶剂化物，优选赖诺普利无水物、赖诺普利二水物。4.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法一中丁二酸衍生物为丁二酸酐、丁二酰氯、丁二酰亚胺。5.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法一中有机溶剂为极性有机溶剂，优选乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；所述方法二中有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷。6.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法二的缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四...

【专利技术属性】
技术研发人员：林金生，肖潭，王吉超，王安宇，郑扬，胡佳兴，朱文泉，陈文斌，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海立诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33