用于骨生长的氧化固醇-他汀类化合物制造技术

提供了用于促进骨生成、骨诱导和/或骨传导的氧化固醇‑他汀类化合物及其合成方法。还提供了在单个容器中合成OXY133‑他汀类化合物的方法，其具有高收率和改进的工艺安全性。还提供了具立体选择性的OXY133‑他汀类化合物的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
用于骨生长的氧化固醇-他汀类化合物
技术介绍
通常使用生物制剂来促进包括骨折愈合和脊柱病症的手术管理的医疗应用中的骨生长。脊柱融合通常由整形外科医生和神经外科医生共同进行，以解决影响腰椎和颈椎的退行性椎间盘疾病和关节炎。历史上，通常从患者的髂嵴采集的自体骨移植已被用于增加椎体节段之间的融合。一种具骨诱导性并且通常用于促进脊柱融合的蛋白质是重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)。美国食品和药物管理局(FDA)已批准其用于单节段前路腰椎椎体间融合。自此以后，rhBMP-2的使用显著增加并扩展至包括后路腰椎融合以及颈椎融合。氧化固醇形成了存在于血液中以及人类和动物组织中的胆固醇的氧化衍生物的大家族。已发现氧化固醇存在于动脉粥样硬化病变中，并且在多种生理过程如细胞分化、炎症、细胞凋亡和类固醇产生中发挥作用。一些天然存在的氧化固醇具有强大的成骨特性并且可用于骨生长。当应用于能够分化为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞时，最有效的天然存在的成骨性氧化固醇20(S)-羟基胆固醇既具成骨性又抗脂肪形成。一种这样的氧化固醇是OXY133或(3S，5S，6S，8R，9S，10R，13S，14S，17S)-17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10，13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3，6-二醇，其展现以下结构：为了合成OXY133，通常存在难以在单个容器中进行的复杂的多步化学反应。例如，为了合成OXY133，可以利用各种保护试剂以在分子进行合成时保护末端基团。此外，还利用各种脱保护试剂，这些试剂增加了成本，降低了安全性并且具有不利的环境影响。此外，OXY133的合成路线可具有小于30％的非常低的收率。数十年来，已经对于天然存在的人类蛋白质的重组产生形式如rhBMP-2和rhPDGF研究了其诱导或增强新骨形成的能力。虽然这些蛋白质在支持骨愈合方面是有效的，但是在制造复杂性和相关成本方面存在缺点。解决这些缺点的一种方法是鉴定可调节骨信号通路的部分以刺激或增强骨愈合的小分子。两个实例是骨诱导性氧化固醇和他汀类药物。他汀类药物是广泛用于降低胆固醇的HMG-CoA还原酶抑制剂。还显示某些他汀类药物在体外和体内刺激骨形成。他汀类药物被认为通过刺激成骨细胞分化并通过MAPK和TGFβ受体信号级联减少成骨细胞凋亡来增强骨形成。尽管氧化固醇和他汀类药物已被证明能增强体内骨愈合，但均未显示出与rhBMP-2一样有效。因此，尽管制造更容易且更便宜，但其最终效用可能受到限制。因为氧化固醇和他汀类药物已被证明对骨形成有影响，并且它们通过不同的机制起作用，所以呈前药或氧化固醇-他汀类化合物形式的局部共递送可以导致大于独立递送时的协同作用。因此，需要一种具有成本效益的用于促进骨生成、骨诱导和/或骨传导的氧化固醇-他汀类化合物的合成方法。具体而言，具有高收率和改进的工艺安全性的OXY133-他汀类化合物的合成方法将是有利的。具立体选择性的用于从内源性原料合成OXY133-他汀类化合物、结合物或前药的方法也是有利的。
技术实现思路
提供了用于促进骨生成、骨诱导和/或骨传导的氧化固醇-他汀类化合物及其合成方法。还提供了在单个容器中合成OXY133-他汀类化合物或结合物的方法，其具有高收率和改进的工艺安全性。还提供了具立体选择性的OXY133-他汀类化合物的合成方法。还提供了具有降低的环境影响并具有低产物成本的OXY133-他汀类结合物的合成方法。在一些实施方案中，提供一种对应于式III结构的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1是保护基团并且R3是具有至少一个碳的脂族或环状取代基。在其它方面，R1是甲基、乙基、甲硅烷基或氨基甲酸酯基基团并且R3是(C6-C26)烷基或杂烷基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳基烷基或杂烷基和(C5-C20)芳基烷基或杂芳基-杂烷基、(C4-C10)烷基二基或杂烷基二基、或(C4-C10)亚烷基桥或亚杂烷基桥或氨基甲酸酯基或苄基或甲硅烷基，条件是当R3是(C6-C26)烷基时，R1不是叔丁基二甲基甲硅烷基。在其它实施方案中，提供一种对应于式V结构的氧化固醇-他汀类化合物：其中R1是如上所述的保护基团并且R4是他汀部分。在某些实施方案中，当式V中的R1是H时，则提供具有对应于式VI结构的化合物：其中R4是获自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀的他汀部分。所得OXY133-阿托伐他汀化合物、OXY133-西立伐他汀化合物、OXY133-氟伐他汀化合物、OXY133-美伐他汀化合物、OXY133-匹伐他汀化合物、OXY133-普伐他汀化合物、OXY133-瑞舒伐他汀化合物和OXY133-辛伐他汀化合物的化学结构示于图9至图16中。在一个实施方案中，当R4是洛伐他汀部分时，提供对应于式VII的氧化固醇-他汀类结构：一些实施方案涉及制备氧化固醇-他汀类化合物的方法，所述方法包括使式I的孕烯醇酮与R1X在碱存在下反应，形成式II的孕烯醇酮衍生物：使所述式II的孕烯醇酮衍生物与有机金属化合物反应，形成式III的C3被保护的二醇衍生物：转而，使所述式III的C3被保护的二醇衍生物与硼烷化合物反应，形成式IV的氧化固醇衍生物或其药学上可接受的盐：在式IV的一个实施方案中，当R1是H并且R3是己基时，获得OXY133。在式IV的一些实施方案中，R1是保护基团，X是卤离子并且R3是具有至少一个碳的脂族或环状取代基。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、氨基甲酸酯基或甲硅烷基基团并且R3是(C6-C26)烷基或杂烷基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳基烷基或杂烷基和(C5-C20)芳基烷基或杂芳基-杂烷基、(C4-C10)烷基二基或杂烷基二基、或(C4-C10)亚烷基桥或亚杂烷基桥。在其它实施方案中，R3是己基基团。在一些实施方案中，在制备本公开的氧化固醇-他汀类化合物的方法中利用的有机金属化合物具有式R3MgX，其中X是卤离子并且R3包含具有至少一个碳的脂族或环状取代基。在其它实施方案中，所述有机金属化合物可以具有式R3Li，其中R3包含具有至少一个碳的脂族或环状取代基。在一个方面，R3MgX是正己基氯化镁并且与式III化合物在四氢呋喃中反应，形成式IIIa化合物：可用于制备本公开的氧化固醇-他汀类化合物的方法中的硼烷化合物包括BH3。使所述式IIIa化合物与BH3反应，形成硼烷中间体，其然后在过氧化氢中在碱性介质中反应，形成式Va化合物：可用于该反应的碱包括NaOH、KOH或Ca(OH)2。在某些实施方案中，所述式IV化合物可以与包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀的他汀类药物反应，形成对应于式IVa的C3被保护的氧化固醇-他汀类化合物：在某些实施方案中，所述式Va化合物可以与包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀的他汀类药物反应，形成对应于式V的C3被保护的氧化固醇-他汀类化合物：其中R1是C3保护基团如甲基、乙基、氨基甲酸酯基或甲硅烷基，并且R4是他汀部分，例如可以由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备氧化固醇‑他汀类化合物的方法，所述方法包括使式I的孕烯醇酮

【技术特征摘要】
2017.05.19 US 15/599,5771.一种制备氧化固醇-他汀类化合物的方法，所述方法包括使式I的孕烯醇酮与R1X在碱存在下反应，形成式II的孕烯醇酮衍生物：使所述式II的孕烯醇酮衍生物与有机金属化合物反应，形成式III的二醇衍生物：使所述式III的二醇衍生物与硼烷化合物反应，形成式IV的氧化固醇或其药学上可接受的盐：使所述式IV的氧化固醇与他汀类反应，形成所述氧化固醇-他汀类化合物，其中R1是保护基团，X是卤离子并且R3是具有至少一个碳的脂族或环状取代基。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基、乙基、甲硅烷基或氨基甲酸酯基基团并且R3是(C6-C26)烷基或杂烷基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳基烷基或杂烷基或者(C5-C20)芳基烷基或杂芳基-杂烷基、(C4-C10)烷基二基或杂烷基二基，或(C4-C10)亚烷基桥或亚杂烷基桥。3.根据权利要求1所述的方法，其中(i)所述有机金属化合物包含式R3MgX，其中X是卤离子并且R3是具有至少一个碳的脂族或环状取代基；或(ii)所述有机金属化合物包含式R3Li，其中R3是具有至少一个碳的脂族或环状取代基；或(iii)R1是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、氨基甲酸酯基或甲硅烷基基团；或(iv)R1是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、氨基甲酸酯基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基基团。4.根据权利要求3所述的方法，其中R3MgX是正己基氯化镁并且在四氢呋喃中反应，形成式IIIa化合物：5.根据权利要求4所述的方法，其中所述硼烷化合物是(i)BH3，其在与式IIIa反应后形成硼烷中间体；(ii)使步骤(i)的所述硼烷中间体与过氧化氢在NaOH、KOH或Ca(OH)2反应，形成式Va化合物：6.根据权利要求5所述的方法，其还包括使所述式Va化合物与包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀的他汀类反应，形成具有下式的所述氧化固醇-他汀类化合物：其中R1是甲基、乙基、甲硅烷基或氨基甲酸酯基基团并且R4是他汀部分。7.根据权利要求6所述的方法，其还包括利用碘源或氟化物源使C3被保护的氧化固醇-他汀类化合物脱保护，获得式VI化合物：其中R4是阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀的部分。8.根据权利要求7所述的方法，其中R4是式VII的氧化固醇-他汀类化合物：9.根据权利要求5所述的方法，其还包括使所述式Va化合物与包括琥珀酸酐、天冬氨酸、乙基氨基甲酸或聚乙二醇的化合物反应；使所得化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·佩克汉姆，R·E·哈林顿，J·C·雅各布斯，
申请(专利权)人：华沙整形外科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US