一种普拉佐米星抗生素的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种普拉佐米星抗生素的制备方法，属于药物化学和制药工程领域。其制备方法依次包括西索米星的游离、氨基的保护、选择性引入保护基以及氨基的脱保护等步骤。该制备方法适合工业化生产，具良好的市场前景。

【技术实现步骤摘要】
一种普拉佐米星抗生素的制备方法
本专利技术涉及属于药物化学和制药工程
，涉及到一种普拉佐米星(plazomicin)抗生素工业化生成的制备方法。
技术介绍
Plazomicin(中文译为普拉佐米星)由美国南旧金山的Achaogen公司开发，用于治疗多重耐药性肠杆菌科菌引起的严重感染，包括碳青霉烯类抗生素耐药性肠杆菌。Plazomicin是一种新型的氨基糖苷类抗生素，作用于30S核糖体亚单位的16SrRNA，抑制细菌的蛋白质翻译过程。Plazomicin是在西索米星(sisomicin)的基础上进行化学改造而得，避免了被氨基糖苷类抗生素钝化酶(Aminoglycosidemodifyingenzymes,AME)破坏而失去活性。Plazomicin于2012年获得FDA快速通道资格认定，于2014年FDA获得FDA以复杂性尿路感染和血液感染为适应症的合格传染病产品(QIDP)认定。目前，Plazomicin处于临床III期阶段。然而，现有的plazomicin抗生素的合成方法，难以应用于工业化生产。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的之一是提供一种普拉佐米星抗生素的制备方法，能够应用于工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一种普拉佐米星抗生素的制备方法，其步骤为：(1)将西索米星去除硫酸分子后获得式1所示游离碱；(2)在路易斯酸催化作用下，式1所示游离碱与含有PNZ保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式2所示化合物；(3)在路易斯酸及有机碱催化作用下，式2所示化合物与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式3所示化合物；(4)式3所示化合物先与含有FOMC保护基团的化合物进行亲核取代反应，然后在碱催化作用下，与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式4所示化合物；(5)式4所示化合物脱去FOMC保护基团后获得式5所示化合物；(6)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)的催化作用下，式5所示化合物与中间体Ⅰ进行酰胺缩合反应得到式6所示化合物；(7)在二亚硫酸钠(Na2S2O4)保护下，式6所示化合物脱去PNZ保护基团得到式7所示化合物；(8)式7所示化合物与叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛进行曼尼希反应生成席夫碱，席夫碱在氰基硼氢化钠的还原下获得式8所示化合物；(9)式8所示化合物脱去Boc保护基团后，即可获得普拉佐米星抗生素；其中，优选的，步骤(1)中，向西索米星的溶液中添加无机强碱，无机强碱与西索米星的当量比不小于3。进一步优选的，无机强碱与西索米星的当量比不小于5。当无机强碱与西索米星的当量比在5以上时，制备的式1所示游离碱的产率在90％以上。优选的，步骤(2)中，所述含有PNZ保护基团的化合物为PNZ-ONB，PNZ-ONB与式1所示游离碱的摩尔比大于1.1:1。该摩尔比下制备的式2所示化合物的产率较高。该亲核取代反应过程需要在无水条件下进行。优选的，步骤(3)中，含有Boc保护基团的化合物为(Boc)2O，且(Boc)2O与式2所示化合物的摩尔比不大于1.7:1。该摩尔比下制备的式3所示化合物的产率较高。优选的，步骤(4)中，所述含有FOMC保护基团的化合物为FMOC-ONB，FMOC-ONB与式3所示化合物的摩尔比不小于1:1。该摩尔比下制备的式4所示化合物的产率较高。进一步优选的，FMOC-ONB分为两次添加，首次添加FMOC-ONB时，FMOC-ONB与式3所示化合物的摩尔比为0.65～0.75:1。优选的，步骤(5)中，脱去FOMC保护基团的反应体系为二氧六环/氨水/NaOH体系。采用该体系获得式5所示化合物的产率更高。进一步优选的，过程为：向式4所示化合物的二氧六环和氨水溶液中添加NaOH，进行反应。优选的，步骤(6)中，向中间体Ⅰ的溶液中添加EDCl，然后添加式5所示化合物的溶液进行反应。优选的，步骤(6)中，式5所示化合物与中间体Ⅰ的摩尔比为1:1.2～1.4。优选的，步骤(7)中，向式6所示化合物的乙醇水溶液中添加无机强碱，然后加入二亚硫酸钠，加热反应。进一步优选的，反应的温度为65～75℃。优选的，步骤(8)中，式7所示化合物、叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛和氰基硼氢化钠的摩尔比为1:1.19～1.21:1.9～2.1。优选的，步骤(8)中，曼尼希反应和还原反应的温度均维持在100～105℃。优选的，步骤(9)中，向式8所示化合物的溶液中添加三氟乙酸进行反应。优选的，步骤(9)中，反应温度为-1～1℃。本专利技术的有益效果为：1.本专利技术的制备方法能够实现普拉佐米星抗生素的工业化生产。2.本专利技术对制备方法中各步骤进行优化，使得各步骤中获得的中间体的产率大大提高。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。本申请所述的西索米星的结构式为n为1～3。本申请所述的普拉佐米星(plazomicin)的结构式为Boc为叔丁氧羰基，PNZ为对硝基苄氧羰基，FMOC为9-芴甲氧羰基。本申请所述的当量比是指摩尔比。本申请所述的室温是指室内温度，为15～35℃。本申请所述的路易斯酸是指可以接受电子对的物质，例如醋酸锌等。正如
技术介绍
所介绍的，现有技术中存在普拉佐米星抗生素的合成方法难以应用于工业化生产不足，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种普拉佐米星抗生素的制备方法。本申请的一种典型实施方式，提供了一种普拉佐米星抗生素的制备方法，其步骤为：(1)将西索米星去除硫酸分子后获得式1所示游离碱；(2)在路易斯酸催化作用下，式1所示游离碱与含有PNZ保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式2所示化合物；(3)在路易斯酸及有机碱催化作用下，式2所示化合物与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式3所示化合物；(4)式3所示化合物先与含有FOMC保护基团的化合物进行亲核取代反应，然后在碱催化作用下，与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式4所示化合物；(5)式4所示化合物脱去FOMC保护基团后获得式5所示化合物；(6)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)的催化作用下，式5所示化合物与中间体Ⅰ进行酰胺缩合反应得到式6所示化合物；(7)在二亚硫酸钠(Na2S2O4)保护下，式6所示化合物脱去PNZ保护基团得到式7所示化合物；(8)式7所示化合物与叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛进行曼尼希反应生成席夫碱，席夫碱在氰基硼氢化钠的还原下获得式8所示化合物；(9)式8所示化合物脱去Boc保护基团后，即可获得普拉佐米星抗生素；其中，步骤(1)中，能够将西索米星中的硫酸分子去除的方法，可以采用离子交换树脂去除、也可以采用碱通过酸碱中和去除。然而，离子交换树脂成本较高，且操作程序繁琐，增加制药成本，因而采本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普拉佐米星抗生素的制备方法，其特征是，步骤为：(1)将西索米星去除硫酸分子后获得式1所示游离碱；(2)在路易斯酸催化作用下，式1所示游离碱与含有PNZ保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式2所示化合物；(3)在路易斯酸及有机碱催化作用下，式2所示化合物与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式3所示化合物；(4)式3所示化合物先与含有FOMC保护基团的化合物进行亲核取代反应，然后在碱催化作用下，与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式4所示化合物；(5)式4所示化合物脱去FOMC保护基团后获得式5所示化合物；(6)在1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐的催化作用下，式5所示化合物与中间体Ⅰ进行酰胺缩合反应得到式6所示化合物；(7)在二亚硫酸钠保护下，式6所示化合物脱去PNZ保护基团得到式7所示化合物；(8)式7所示化合物与叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛进行曼尼希反应生成席夫碱，席夫碱在氰基硼氢化钠的还原下获得式8所示化合物；(9)式8所示化合物脱去Boc保护基团后，即可获得普拉佐米星抗生素；其中，

【技术特征摘要】
1.一种普拉佐米星抗生素的制备方法，其特征是，步骤为：(1)将西索米星去除硫酸分子后获得式1所示游离碱；(2)在路易斯酸催化作用下，式1所示游离碱与含有PNZ保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式2所示化合物；(3)在路易斯酸及有机碱催化作用下，式2所示化合物与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式3所示化合物；(4)式3所示化合物先与含有FOMC保护基团的化合物进行亲核取代反应，然后在碱催化作用下，与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式4所示化合物；(5)式4所示化合物脱去FOMC保护基团后获得式5所示化合物；(6)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的催化作用下，式5所示化合物与中间体Ⅰ进行酰胺缩合反应得到式6所示化合物；(7)在二亚硫酸钠保护下，式6所示化合物脱去PNZ保护基团得到式7所示化合物；(8)式7所示化合物与叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛进行曼尼希反应生成席夫碱，席夫碱在氰基硼氢化钠的还原下获得式8所示化合物；(9)式8所示化合物脱去Boc保护基团后，即可获得普拉佐米星抗生素；其中，2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中，向西索米星的溶液中添加无机强碱，无机强碱与西索米星的当量比不小于3；优选的，无机强碱与西索米星的当量比不小于5。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中，所述含有PNZ保护基团的化合物为PNZ-ONB，PNZ-ONB与式1所示游离碱的摩尔比大于1.1:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(3)中，含...

【专利技术属性】
技术研发人员：马淑涛，蔡小康，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37