一类新的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类新的化合物及其用途，或其立体异构体，其药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其特征在于，其结构通式为：通式A1：

【技术实现步骤摘要】
一类新的化合物及其用途
本专利技术涉及一类新的化合物及其用途，还涉及该类化合物在制备抗病毒药物等方面的应用。
技术介绍
HBV(乙型肝炎病毒)简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)。根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒(Dane)。1965年由丹娜发现。直径为42纳米。颗粒分为外壳和核心两部分。我国的乙肝病毒感染率约60％-70％；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18％，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus；abbr:HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。HBV和HIV-1药物的研发一直以来都是药物研发的重点和热点之一。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人在研制新的抗HBV和HIV-1抗病毒药物的过程中，意外地发现一类新化合物，该类化合物出人意料地具有优异的抗HBV和HIV-1病毒活性。为了完成本专利技术的目的，本专利技术提供一类新的化合物及其用途，经过药理实验发现，该类新化合物在抗病毒药理实验中，效果显著。现有技术中未见对该类化合物的报道。该类新化合物为通式A1的化合物，或其立体异构体，其药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其结构通式如下：通式A1：其中X为氢或卤素；R1为WQ1ZQ2；R2为OH、SH、X为卤素；X、Z各自分别为S或O；Q1为亚烷基或取代亚烷基；Q2为烷基或亚烷基；R3、R6、R8各自分别为亚烷基或取代亚烷基；R4、R5、R7、R9各自分别为烷基或取代烷基。进一步优化为通式A2或A3：通式A2：或者A3：其中X为氢或卤素；m、n分别为1-40的整数。通过进一步优化，可以优化为表1中各化合物，其结构式如下：表1：以上本专利技术各结构通式及结构式的详细描述，不应被认为是对本专利技术的限制。本专利技术还提供上述新的化合物在制备抗病毒药物中的应用。特别的，该化合物用于制备抗乙肝病毒和/或抗艾滋病病毒的药物中。本专利技术采用细胞培养法测定了本专利技术化合物M1、M4、M11、M15的体外抗病毒活性，结果表明，本专利技术各化合物对HBV和HIV-1的抑制作用均较强。各化合物的抗HBV和抗HIV-1药理活性均强于恩替卡韦。具体实施方式下面以实施例的方式对本专利技术做进一步的详细说明，给出本专利技术的实施细节，但是不应被认为是对本专利技术的限制。本专利技术的化合物抗病毒活性检测:实施例1：HIV活性测试将293T细胞按每孔6×104的密度加到24孔板上，用DMSO溶解待测化合物，并配制不同的浓度，于感染前15分钟加入细胞培养液中，DMSO溶剂作空白对照，再加入0.5ml病毒液(根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1-0.5ngp24/ml)。感染后48小时，去除上清液，每孔中加入50μl细胞裂解液(Promega)裂解细胞，再将20μl细胞裂解产物加入至30μl荧光素酶底物中(Promega)，用FB15荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性，以DMSO作对照，计算化合物对野生型HIV-1复制的半数抑制浓度。将对数生长期的293T细胞按8000～10000个/孔的细胞密度接种至96孔板中，每孔100ul，37℃，5％CO2培养箱中培养24h后，加入待测化合物，并以DMSO为空白对照(终浓度为0.1％)，37℃，5％CO2培养箱中继续培养44小时。向每孔中加入20μlMTS/PMS现配的混合液，37℃，5％CO2培养箱中继续培养4小时后显色。在酶联检测仪上，波长490nm和650nm处检测各孔的光吸收值(OD)，在Victor3V1420多标记记数器(PerkinElmer)中检测板的突光,应用MicrosoftExcel和XLfit4.1软件求出CC50值。表2：合成化合物的抗HIV活性评价：序号测试化合物EC50(nM)CC50(nM)1M15.1〉1002M45.3〉1003M115.2〉1004M155.4〉1005恩替卡韦6.5〉100实验结果显示，新化合物都有很强的抗HIV活性。和恩替卡韦的抗HIV活性对比，化合物M1、M4、M11、M15都显示了更高的活性，其中M1活性表现最好。实施例2：合成化合物的抗HBV活性评价：HepG22.2.15细胞(SELLS,PNAS,1987andSELLS,JV,1988)的染色体整合有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA，cccDNA和病毒蛋白质。此外，该细胞还向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒。通过qPCR量化病毒粒子DNA的方法可以测量病毒的复制。待测化合物用DMSO溶解为30mM的储存液并保存在-20℃。在96孔细胞培养板中加入每孔10,000个HepG22.2.15细胞，每孔200μL细胞培养基，在37℃,5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长满。弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的检测培养基(5％FBS)。加入100％DMSO稀释的化合物1μL：稀释为不同的指定的测试浓度，在CO2培养箱中孵育10天，每隔一天(第2,4,6,8,10天)换一次液(5％FBS)，并加入新鲜配制浓度的化合物。在第11天每孔取150μL上清提取病毒DNA。细胞毒性检测板也进行类似处理：最高浓度是150μM。病毒基因组DNA的提取试剂盒为QIAamp96DNABloodKit。经过常规的离心和QPCR过程。用包含HBV基因组的质粒(病毒拷贝数:2*10E6,2*10E5,2*10E4,2*10E3)做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。抑制率的计算公式如下：抗病毒的抑制率＝100-(检测值-HPE平均值)/(ZPE平均值-HPE平均值)*100(ZPE:最低浓度化合物孔平均值,HPE:最高浓度化合物孔平均值)。抑制率数据通过GraphpadPrism5软件处理并绘制曲线，EC50和EC90通过四参数非线性回归模型计算。细胞毒性％＝100-(检测值/DMSO对照孔平均值*100)。细胞毒性％数据通过GraphpadPrism5软件处理并绘制曲线，CC50通过四参数非线性回归模型计算。表3：化合物的抗HBV活性评价：序号测试化合物EC50(nM)CC50(nM)1M17.2〉1002M47.3〉1003M117.5〉1004M157.5〉1005恩替卡韦16.1〉100实验结果显示，所有的新化合物都有很强的抗HBV活性。和恩替卡韦比较，新化合物M1、M4、M11、M15都显示了更优秀的活性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类新的化合物，或其立体异构体，其药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其特征在于，其结构通式为：通式A1：

【技术特征摘要】
1.一类新的化合物，或其立体异构体，其药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其特征在于，其结构通式为：通式A1：其中X为氢或卤素；R1为WQ1ZQ2；R2为OH、SH、-NR3R4COOR5-OR6OCOOR7或-OR8OCOR9X为卤素；X、Z各自分别为S或O；Q1为亚烷基或取代亚烷基；Q2为烷基或亚烷基；R3、R6、R8各自分别为亚烷基或取代亚烷基；R4、R5、R7、R9各自分别为烷基或取代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，其药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其特征在于，其结...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：米文君，
类型：发明
国别省市：河北,13