一种罗素伐他汀中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种罗素伐他汀中间体的合成方法，属于医药领域。所述的罗素伐他汀中间体为(3R)‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯；该方法以(R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑氧戊二酸甲酯化合物为原料，经与5‑甲磺酰基‑1‑苯基‑1H‑四唑缩合，再与三苯基氧磷反应生成(3R)‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯。本发明专利技术利用5‑甲磺酰基‑1‑苯基‑1H‑四唑缩合使中间体稳定，检测方便，用三苯基氧磷代替三苯基磷为原料，使wittig反应的副产物三苯基氧磷得到回收利用。工艺简单易，工业化。

【技术实现步骤摘要】
一种罗素伐他汀中间体的合成方法
本专利技术是化学合成领域，具体为一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体的合成方法，所述的罗素伐他汀中间体具体为(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)。
技术介绍
(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)是合成罗素伐他汀的关键中间体。现有技术报道的路线主要有两种合成线：Konoike等(JP06135975)报道了以甲基三苯基溴化膦为原料，NaH为拔氢试剂，DMSO为溶剂来合成化合物I。其工艺中用到的NaH易燃易爆危险品，甲基三苯基溴化膦大大过量，三废很多，活化试剂氯甲酸酯为剧毒物，与三苯基膦烯反应的主原料活化酯不稳定，大都没有紫外吸收，不好检测。林文清等(CN2011124050，WO2011124050，US20120310000)以氯乙烯为原料，制备格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应，经开环、取代、醇解、羟基保护、加成、氧化制备6位卤代物，再与三苯基膦反应制备化合物I；该工艺涉及易燃、易爆的格氏反应，最后氧化处理废水量大，化合物I与醛反应生成三苯基氧磷，同样环境不友好，不能重复利用。因此，急需一条易于检测、易于工业化，且环境友好的化合物I的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种罗素伐他汀中间体的合成方法。本专利技术的技术方案具体如下：本专利技术的罗素伐他汀中间体的合成方法包括以下步骤：1)在非质子溶剂中，加入5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑(化合物IV)，再加入非亲核碱形成负离子，把(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧戊二酸甲酯(化合物V)加入到上述溶液中进行反应，得到化合物III；2)在非质子溶剂中，加入化合物III，再加入非亲核碱形成负离子，把三苯基氧化膦(化合物II)和催化剂再加入到上述溶液中进行反应，得到(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)；反应过程如下所示：优选的，所述的非质子溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲醚。优选的，所述的非亲核碱为六甲基二硅化烷基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅化烷基胺基钠(NaHMDS)或二异丙基胺基锂(LDA)。优选的，本专利技术可按如下方式实施：1)将化合物IV溶于非质子溶剂中，加入非亲核碱或非亲核碱的溶液(溶剂为非质子溶剂)形成负离子，把化合物V的溶液(溶剂为非质子溶剂)滴入到上述溶液中进行反应，得到化合物III；2)化合物III溶于非质子溶剂中，滴加非亲核碱或非亲核碱的溶液(溶剂为非质子溶剂)形成负离子，把化合物II和催化剂的混和溶液(溶剂为非质子溶剂)滴入到上述溶液中进行反应，得到化合物I。优选的，所述的步骤1)中，所述的化合物IV溶于非质子溶剂中，化合物IV与非质子溶剂的质量比为1:15～1:20；所述的化合物V的溶液中化合物V与非质子的质量比为1:3～1:8。优选的，所述的化合物III溶于非质子溶剂中，化合物III与非质子溶剂的质量比1:5～1:8；所述的化合物II和催化剂的混和溶液中，化合物II与非质子的质量比为1:6～1:10。优选的，所述的步骤1)的反应温度为-90～0℃。优选的，所述的步骤1)中，化合物IV：非亲核碱：化合物V的摩尔比为(1～1.2)：(1.5～2)：1。优选的，所述的步骤2)的反应温度为-80～20℃。优选的，所述的步骤2)中，化合物III：非亲核碱：化合物II的摩尔配比为1：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)。优选的，所述的步骤2)中的催化剂为3,5-二甲基-4H-吡唑和三氟乙酸酐的混合物，其中3,5-二甲基-4H-吡唑：三氟乙酸酐的质量比为1:0.5～1:1；3,5-二甲基-4H-吡唑：化合物II的摩尔比为0.05:1～0.1：1。本专利技术利用5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑缩合使中间体稳定，检测方便，用三苯基氧磷代替三苯基磷为原料，使wittig反应的副产物三苯基氧磷得到回收利用。工艺简单易，工业化。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。实例1化合物III的制备：在反应瓶中加入200ml的无水四氢呋喃，氮气保护，加入11g的5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑，冷却到-78±5℃，滴加1mol/L的LiHMDS四氢呋喃溶液80ml，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到0℃，保温反应0.5小时，冷却到-78±5℃，加入(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧戊二酸甲酯16g和80ml四氢呋喃的混和液，冷却到-78±5℃，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到0℃,保温反应1小时。把反应液倒入2％氯化铵冰水中，搅拌10min，水相用200ml的二氯甲烷萃取，50ml的二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，用0.1％的冰醋酸50ml洗涤有机相一次，50ml的水洗一次。无水硫酸镁干燥，过滤，真空减压浓缩干，加入环己烷50ml，甲苯5ml，加热回收10min，冷却至常温，过夜，过滤，得棕黄色固体化合物III，收率82％，纯度96.5％1H-NMRd7.42-7.52(m,3H)8.28(m,2H),4.45-4.5(m,1H),4.57(S,2H)，3.65(S,3H),2.46-2.8(m,4H),0.86(S,9H),0.03-0.06(m,6H)MS:m/z483.2[M+H]。实例2化合物III的制备：在反应瓶中加入200ml的无水四氢呋喃，氮气保护，加入11g的5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑，冷却到-78±5℃，滴加1mol/L的NaHMDS四氢呋喃溶液80ml，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到0℃，保温反应0.5小时，冷却到-78±5℃，加入(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧戊二酸甲酯16g和80ml四氢呋喃的混和液，冷却到-78±5℃，滴加完毕保温1小时，慢慢升温到0℃,保温反应1小时。把反应液倒入2％氯化铵冰水中，搅拌10min，水相用200ml的二氯甲烷萃取，50ml的二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，用0.1％的冰醋酸50ml洗涤有机相一次，50ml的水洗一次。无水硫酸镁干燥，过滤，真空减压浓缩干，加入环己烷50ml，甲苯5ml，加热回收10min，冷却至常温，过夜，过滤，得棕黄色固体化合物III，收率84％，纯度96.8％实例3化合物I的制备：把三苯基氧化膦15g，0.5g的3,5-二甲基-4H-吡唑，三氟乙酸酐0.55g，溶解于四氢呋喃100ml备用。把实施例1或2得到的化合物III25g，加入无水四氢呋喃200ml，氮气保护，冷却至-60～-50℃，滴加1mol/L的LiHMDS55ml，滴毕，滴加上述配制好的三苯基氧化膦溶液，反应2小时，慢慢升温至20℃，保温0.5小时。把反应液倒入2％氯化铵冰水中，搅拌10min，水相用200ml的甲苯萃取，50ml的甲苯再萃取一次，100ml的水洗两次，通过硅藻土过滤，减压浓缩，加入环己烷50ml，加热到60℃，通过硅藻土过滤，冷却至10℃，保温5小时以上，过滤，真空干燥得20.3g(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(I)纯度99.4％，收率76.2％1HNMRd7.42-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1)在非质子溶剂中，加入化合物IV，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物V加入到上述溶液中进行反应，得到化合物III；2)在非质子溶剂中，加入化合物III，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物II和催化剂再加入到上述溶液中进行反应，得到化合物I；反应过程如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1)在非质子溶剂中，加入化合物IV，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物V加入到上述溶液中进行反应，得到化合物III；2)在非质子溶剂中，加入化合物III，再加入非亲核碱形成负离子，把化合物II和催化剂再加入到上述溶液中进行反应，得到化合物I；反应过程如下所示：2.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的非质子溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲醚。3.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的非亲核碱为六甲基二硅化烷基胺基锂、六甲基二硅化烷基胺基钠或二异丙基胺基锂。4.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法，其特征在于所述的步骤1)的反应温度为-90～0℃。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志华，杨成钰，颜剑波，林义，
申请(专利权)人：浙江乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33