一种替西罗莫司的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种替西罗莫司中间体，使用该中间体制备替西罗莫司时，选择性更好，收率更高。该中间体结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
一种替西罗莫司的中间体及其制备方法
本专利技术涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的中间体及其制备方法。
技术介绍
肾细胞癌(RCC)是肾癌中最常见的一种类型。其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80％～85％。所有癌症患者中大约有2％～3％的为RCC患者，所有癌症相关死亡中有2％由RCC引发。国际癌症协会报道，RCC发病率呈上升趋势，每10年发病率上升2％。替西罗莫司(temsirolimus)，化学名称：雷帕霉素42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]。由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)开发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。最早于2007年5月在美国首先上市，商品名为剂型为注射剂，规格为1ml：25mg，用于治疗晚期肾细胞癌的一线治疗，同年,欧洲药品管理局(EMA)批准上市。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前替西罗莫司是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。替西罗莫司结构式如下：现有的替西罗莫司的合成方法有以下几种：方法一：1994年,Jerauld,S.Skotnicki等首次报道了替西罗莫司的制备方法以及生物活性(US5362718)，该方法通过用2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，经分离得到中间体A-1，最后脱保护基得到替西罗莫司：该制备方法存在的问题：(1)侧链的制备过程中，以三乙胺作碱，该碱对于下一步的酯化反应有影响，因此需对该步反应进行纯化后处理，除去三乙胺，该步骤容易使不稳定的侧链变质。(2)雷帕霉素31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为20％。方法二：Shaw，Chia-Cheng等改进了其合成路线，该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B-1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B-2，最后脱保护基得到替西罗莫司(WO0123395)。该方法能够将总收率提高到47％。该制备方法存在的问题：反应步骤多，并且操作过程繁琐。方法三：Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护基得到替西罗莫司(US2005033046)：该制备方法存在的问题：反应步骤多，并且操作过程繁琐，生产成本高。现有替西罗莫司的制备方法主要是单保护的雷帕霉素或雷帕霉素和侧链偶联，然后脱保护得到替西罗莫司，总收率低于50％。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种替西罗莫司的中间体及其制备方法。利用该中间体制备替西罗莫司时，选择性更好，收率更高，适合工业化生产。本专利技术提供的替西罗莫司的中间体，为式Ⅱ-1所示，结构式如下：：本专利技术提供的替西罗莫司的中间体的制备方法为：本专利技术提供的替西罗莫司的中间体的制备方法分为两个步骤：步骤1：在N2保护下，在碱性条件下，雷帕霉素溶解于溶剂中；在0～10℃下，搅拌滴加三甲基氯硅烷，使雷帕霉素31，42位的羟基保护完全；然后在酸性条件下水解，选择性使42位的羟基的保护脱掉，得到31位羟基保护的雷帕霉素。步骤2：在N2保护下，在碱性条件下，31位羟基保护的雷帕霉素溶解于溶剂中，降温到-30～-22℃,缓慢滴加甲磺酰氯反应，得到替西罗莫司的中间体Ⅱ-1。优选地，在步骤1中，提供碱性条件的物质为咪唑、三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶和DIPEA中的一种或几种，优选为咪唑，雷帕霉素和碱性物质的投料摩尔比为1：2.5～4，优选为1：3；所述溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙脂或其他酯类溶剂，优选为乙酸乙酯；步骤1反应温度为0～10℃；所述雷帕霉素和三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1：2.5～4，优选为1：3；提供酸性条件的酸为硫酸或盐酸，优选为盐酸，最优选为1N的盐酸，雷帕霉素和盐酸投料摩尔比为1：0.8～1.5，优选为1：1.1。优选地，在步骤2中，提供碱性条件的物质为三乙胺、吡啶、DIPEA和2、6-二甲基吡啶的一种或几种，优选为DIPEA，31位羟基保护的雷帕霉素和DIPEA投料摩尔比为1：1～1.2；所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿等中的一种或两种；反应温度为-30～-22℃；31位羟基保护的雷帕霉素和甲磺酰氯投料摩尔比为1：1.05～1.1。本专利技术提供的技术方案替西罗莫司的中间体Ⅱ-1，在和侧链对接的步骤中，表现出更高的选择性和更高的收率。替西罗莫司的中间体Ⅱ-1的制备方法，条件温和，适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式的实施例对本专利技术作进一步详细说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1在N2保护下，将91.4g雷帕霉素、1200ml乙酸乙酯和17g咪唑加入2L玻璃反应瓶，搅拌降温到0℃左右；控温0～10℃滴加27g三甲基氯硅烷，继续保温反应，TLC检测反应进程，至雷帕霉素反应完全；控制温度0～10℃，缓慢滴加1N盐酸80mL，滴加完成后；TLC检测反应进程，至雷帕霉素双保护反应完全后，加入纯水540ml，分液，水层用乙酸乙酯300ml/次提取2次；合并有机层，用540ml饱和NaHCO3水溶液、540ml饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥4小时；过滤，减压蒸除乙酸乙酯；得乳白色泡状固体,为31位羟基保护的雷帕霉素；收率91.2％。在N2保护下，89.3g31位羟基保护的雷帕霉素、1200ml二氯甲烷、11.6gDIPEA加入2L玻璃反应瓶，搅拌降温到-22℃左右；缓慢滴加10.8g甲磺酰氯，继续保温反应，TLC检测反应进程，至31位羟基保护的雷帕霉素反应完全；加入纯水800ml，分液，水层用二氯甲烷300ml/次提取2次；合并有机层，用600ml饱和NaHCO3水溶液、600ml饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥4小时；过滤，减压蒸除二氯甲烷；得乳白色泡状固体,即中间体Ⅱ-1；收率90.6％。实施例2在N2保护下，将91.4g雷帕霉素、1200ml乙酸乙酯和20.4g咪唑加入2L玻璃反应瓶，搅拌降温到0℃左右；控温0～10℃滴加32.6g三甲基氯硅烷，继续保温反应，TLC检测反应进程，至雷帕霉素反应完全；控制温度0～10℃，缓慢滴加1N盐酸110mL，滴加完成后；TLC检测反应进程，至雷帕霉素双保护反应完全后，加入纯水540ml，分液，水层用乙酸乙酯300ml/次提取2次；合并有机层，用540ml饱和NaHCO3水溶液、540ml饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥4小时；过滤，减压蒸除乙酸乙酯；得乳白色泡状固体,为31位羟基保护的雷帕霉素；收率92.9％。在N2保护下，91.6g31位羟基保护的雷帕霉素、1200ml二氯甲烷、13.2gDIPEA加入2L玻璃反应瓶，搅拌降温到-26℃左右；缓慢滴加11.5g甲磺酰氯，继续保温反应，TLC检测反应进程，至31位羟基保护的雷帕霉素反应完全；加入纯水800ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替西罗莫司的中间体，为式Ⅱ‑1所示，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种替西罗莫司的中间体，为式Ⅱ-1所示，结构式如下：2.一种权利要求1所述替西罗莫司中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤1：在N2保护下，在碱性条件下，雷帕霉素溶解于溶剂中；在0～10℃下，搅拌滴加三甲基氯硅烷，使雷帕霉素31，42位的羟基保护完全；在酸性条件下水解，选择性使42位的羟基的保护基脱掉；经处理得到31位羟基保护的雷帕霉素；步骤2：在N2保护下，在碱性条件下，31位羟基保护的雷帕霉素溶解于溶剂中，降温到-30～-22℃，缓慢滴加甲磺酰氯反应，制得替西罗莫司的中间体Ⅱ-1。3.根据权利要求2所述替西罗莫司中间体的制备方法，其特征在于，在步骤1中，提供碱性条件的物质为咪唑、三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶和DIPEA中的一种或几种，优选为咪唑，雷帕霉素和碱性物质的投料摩尔比为1：2.5～4，优选为1：3。4.根据权利要求2所述替西罗莫司中间体的制备方法，其特征在于，在步骤1中，溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙脂，或其他酯类溶剂；优选乙酸乙酯。5.根据权利要求2所述替西罗莫司中间体的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，白文钦，宋传玲，孙秀玲，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37