一种托法替布的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替布的合成方法。本发明专利技术采用化合物Ⅱ与甲胺反应制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经过还原反应、酰化反应制备化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过不对称氢化反应制备化合物Ⅴ，化合物Ⅴ再经过消除反应、取代、不对称氢化反应制备获得终产品托法替布(Ⅰ)。该制备方法起始原料易得，工艺路线简单，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布的合成方法
本专利技术涉及药物的合成领域，具体涉及一种托法替布的合成方法。
技术介绍
托法替布是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂，商品名Xeljanz。本品可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。既有研究表明，托法替尼对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关病有良好的治疗效果。托法替布的化学名称为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，具有式I所示的化学结构：目前关于托法替布的合成方法报道情况如下：1、本品原研美国专利US6627754、中国专利CN1409712报道路线如下：该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、氢氧化钯/H2催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替布。此路线起始原料昂贵，终产物要经拆分纯化，异构体杂质较难控制，成本高，并且此路线反应时间长，产品总收率低，不适应工业化生产。2、原研辉瑞2006年申请的专利WO2007012953，公布的专利合成路线如下：此路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶胺解，最后酰化得到托法替尼，该路线尽管起始原料价格便宜，但合成路线增加，手性中间体的获得依然通过拆分获得，最终造成产品总收率不高。3、专利CN201310537835.6报道的合成路线如下：本专利技术尽管解决了原料价格昂贵问题，终产物拆分纯化，合成路线长，成本高等问题，但该反应需要用到有毒的三氟化硼乙醚，并且依然存在产品总收率的问题。4、专利CN201610181030.6公开的合成路线如下：本专利技术尽管反应路线缩短，利于控制杂质质量，溶剂可回收套用，污染小；但该反应原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]和(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐价格昂贵，并且存在竞争反应，影响产品收率，同时也会给后续产品分离带来困难，仍然不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的托法替布合成方法，该合成方法起始原料易得，工艺路线简单，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。本专利技术合成路线如下：一种托法替布的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：a、化合物Ⅱ与甲胺在有机溶剂中回流制备化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ先经过还原反应，再经过氰基乙酰氯取代反应制备化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ在碱、金属催化剂、配体及溴化钾条件下进行氢化反应制得化合物Ⅴ；d、化合物Ⅴ在对甲苯磺酸下经过消除反应，再与化合物Ⅵ反应制备化合物Ⅶ；e、化合物Ⅶ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制备终产品托法替布(Ⅰ)；其中，步骤a所使用的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷，化合物Ⅱ与甲胺摩尔比为1:1-1.1。步骤b中还原反应所用催化体系为LiAIH4-AlCl3，化合物Ⅲ、LiAIH4、AlCl3摩尔比为1:2-3:1；还原反应温度为20-25℃。步骤c使用的有机溶剂为异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物；所用的碱为乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠或碳酸钠；所用的金属催化剂为[Rh(COD)2]BF4、配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；金属催化剂、配体与化合物Ⅳ的摩尔比为0.001-0.002:0.001-0.002:1；所用氢气的压力为10-100bar，优选氢气压力为30bar。步骤d消除反应温度为90-100℃，化合物Ⅴ与对甲苯磺酸摩尔比为1:0.2-0.3。步骤e所述的催化剂为(R)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(II)，化合物Ⅶ与催化剂摩尔比为1:0.001-0.005；反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或甲苯；所用氢气的压力为50-100psi。本专利技术关于托法替布的合成方法，取得以下有益效果：(1)本文采用不对称催化技术解决了现有技术拆分产品收率低的问题，大大提高了产品总收率。(2)起始原料易得，工艺路线简单，操作简便，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1化合物Ⅲ的制备在三口烧瓶中，分别加入化合物Ⅱ15.72g(0.1mol)、甲苯300ml和甲胺3.11g(0.1mol)，搅拌升温至回流，控制反应1.5h，TLC监测跟踪反应进程，当原料反应完全后，停止加热。减压除去溶剂，得到化合物Ⅲ16.01g，产品收率94％，HPLC纯度99.96％。实施例2化合物Ⅲ的制备在三口烧瓶中，分别加入化合物Ⅱ15.72g(0.1mol)、二氯甲烷300ml和甲胺3.11g(0.1mol)，搅拌升温至回流，控制反应1.5h，TLC监测跟踪反应进程，当原料反应完全后，停止加热。减压除去溶剂，得到化合物Ⅲ15.33g，产品收率90％，HPLC纯度99.91％。实施例3化合物Ⅲ的制备在三口烧瓶中，分别加入化合物Ⅱ15.72g(0.1mol)、二氯甲烷300ml和甲胺3.42g(0.11mol)，搅拌升温至回流，控制反应1.5h，TLC监测跟踪反应进程，当原料反应完全后，停止加热。减压除去溶剂，得到化合物Ⅲ16.34g，产品收率96％，HPLC纯度99.98％。实施例4化合物Ⅳ的制备将LiAIH410.70g(0.282mol)20ml无水乙醚加入到反应瓶中，于室温下分批加入AlCl312.53g(0.094mol)，搅拌15min，再缓慢滴加化合物Ⅲ16.01g(0.094mol)的20ml无水乙醚溶液，加完后于20-30℃搅拌30min，加入2％的碳酸铵水溶液20ml，过滤，固体用乙醚洗涤，分出醚层，水层用乙醚提取三次，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚得油状液体。向上述油状液体中加入250ml10:1二氯甲烷/吡啶溶液中加入氰基乙酰氯9.73g(0.094mol)，控制在20-30℃搅拌反应10h，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥，再真空浓缩至干获得化合物Ⅳ(分子量：209.24)17.32g，产品收率88％，HPLC为99.92％。实施例5化合物Ⅳ的制备将LiAIH46.83g(0.18mol)20ml无水乙醚加入到反应瓶中，于室温下分批加入AlCl312.0g(0.09mol)，搅拌15min，再缓慢滴加化合物Ⅲ15.33g(0.09mol)的20ml无水乙醚溶液，加完后于20-30℃搅拌30min，加入2％的碳酸铵水溶液20ml，过滤，固体用乙醚洗涤，分出醚层，水层用乙醚提取三次，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚得油状液体。向上述油状液体中加入250ml10:1二氯甲烷/吡啶溶液中加入氰基乙酰氯9.32g(0.09mol)，控制在20-30℃搅拌反应10h，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥，再真空浓缩至干获得化合物Ⅳ17.33g，产品收率92％，HPLC为99.95％。实施例6化合物Ⅳ的制备将LiAIH410.93本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替布的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：a、化合物Ⅱ与甲胺在有机溶剂中回流制备化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ先经过还原反应，再经过氰基乙酰氯取代反应制备化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ在碱、金属催化剂、配体及溴化钾条件下进行氢化反应制得化合物Ⅴ；d、化合物Ⅴ在对甲苯磺酸下经过消除反应，再与化合物Ⅵ反应制备化合物Ⅶ；e、化合物Ⅶ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制备终产品托法替布(Ⅰ)；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种托法替布的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：a、化合物Ⅱ与甲胺在有机溶剂中回流制备化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ先经过还原反应，再经过氰基乙酰氯取代反应制备化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ在碱、金属催化剂、配体及溴化钾条件下进行氢化反应制得化合物Ⅴ；d、化合物Ⅴ在对甲苯磺酸下经过消除反应，再与化合物Ⅵ反应制备化合物Ⅶ；e、化合物Ⅶ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制备终产品托法替布(Ⅰ)；其合成路线如下：2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷，化合物Ⅱ与甲胺摩尔比为1:1-1.1。3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中还原反应所用催化体系为LiAlH4-AlCl3；化合物Ⅲ、LiAIH4、AlCl3摩尔比为1:2-3:1；还原反应温度为20-25℃。4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c使用的有机溶剂为异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李震，周丙阳，冷香香，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37