一种托法替布的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替布的制备方法。本发明专利技术采用3‑氯‑4‑甲基吡啶经过不对称氢化制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制得化合物Ⅴ，最后再经过酰化、脱保护获得终产品托法替布(Ⅰ)。该制备方法工艺路线简单，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布的制备方法
本专利技术涉及药物的合成领域，具体涉及一种托法替布的制备方法。
技术介绍
托法替布是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂，商品名Xeljanz。本品可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。既有研究表明，托法替尼对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关病有良好的治疗效果。托法替布的化学名称为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，具有式I所示的化学结构：目前关于托法替布的合成方法报道情况如下：1、本品原研美国专利US6627754、中国专利CN1409712报道路线如下：该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、氢氧化钯/H2催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替布。此路线起始原料昂贵，终产物要经拆分纯化，异构体杂质较难控制，成本高，并且此路线反应时间长，产品总收率低，不适应工业化生产。2、原研辉瑞2006年申请的专利WO2007012953，公布的专利合成路线如下：此路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶胺解，最后酰化得到托法替尼，该路线尽管起始原料价格便宜，但合成路线增加，手性中间体的获得依然通过拆分获得，最终造成产品总收率不高。3、专利CN201310537835.6报道的合成路线如下：本专利技术尽管解决了原料价格昂贵问题，终产物拆分纯化，合成路线长，成本高等问题，但该反应需要用到有毒的三氟化硼乙醚，并且依然存在产品总收率的问题。4、专利CN201610181030.6公开的合成路线如下：本专利技术尽管反应路线缩短，利于控制杂质质量，溶剂可回收套用，污染小；但该反应原料2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]和(3R，4R)-N，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐价格昂贵，并且存在竞争反应，影响产品收率，同时也会给后续产品分离带来困难，仍然不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的托法替布制备方法，该制备方法工艺路线简单，反应条件温和，总收率高，副产物少，适合工业化生产。本专利技术合成路线如下：一种托法替布的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、3-氯-4-甲基吡啶在金属催化剂、配体及碘化钾条件下进行不对称氢化制备化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂、配体及碱条件下反应制备化合物Ⅴ；c、化合物Ⅴ与氰乙酸甲酯在三甲基铝条件下反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ经过脱保护制备终产品托法替布(Ⅰ)。其中，步骤a所用的金属催化剂为[Ir(COD)Cl]2，所用的配体为R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦；反应溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，异丙醇或甲苯；所用氢气的压力为400-600psi，优选压力为600psi；3-氯-4-甲基吡啶、金属催化剂、配体摩尔比为1:0.002-0.01:0.002。步骤b所使用的催化剂为pbCl2、pd(dba)2或pd(OAC)2，配体为1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁或N-甲基咪唑；化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、催化剂、配体摩尔比为1:1:0.005-0.01:0.001-0.005；所使用的碱为叔丁醇钾或乙醇钠，反应溶剂为1,4-二氧六环或甲苯。步骤c中化合物Ⅴ、氰乙酸甲酯与三甲基铝摩尔比为1:1:1-2，反应温度为20-25℃，反应时间为4-6h。本专利技术关于托法替布的制备方法，取得以下有益效果：(1)步骤a采用不对称催化一步法构建了手性中间体，缩短了反应路线解决了现有技术中采用传统产品总收率低的问题。(2)该工艺起始原料易得，合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1化合物Ⅳ的制备于反应瓶中加入N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺74.08g(0.5mol)、氢氧化钠20g、1000mL乙腈于室温搅拌30℃，然后滴加对甲基磺酰氯95.35g(0.5mol)，滴毕，升温至50℃反应，TLC监测反应。反应完毕，冷却至室温，旋蒸除去溶剂，加入1000mL水和1000mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层用800mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压干燥，得化合物Ⅳ144.78g(分子量：302.37)，收率95.6％，纯度99.83％。实施例2化合物Ⅲ的制备在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.1944mmol)[Ir(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯化铱二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.1944mmol)、150ml甲苯，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾20.80g(0.0972mol)和3-氯-4-甲基吡啶12.41g(0.0972mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力600psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ18.02g，产率98.9％，HPLC纯度99.94％，ee值95％。实施例3化合物Ⅲ的制备在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.835mmol)[Rh(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯铑二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.167mmol)、150ml四氢呋喃，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾17.87g(0.0835mol)和3-氯-4-甲基吡啶10.65g(0.0835mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力400psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ12.52g，产率73.8％，HPLC纯度97.36％，ee值90％。实施例4化合物Ⅲ的制备在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.159mmol)[Ir(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯化铱二聚体)、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(0.159mmol)、150ml乙酸乙酯，室温搅拌20min，然后再加入碘化钾17.03g(0.0796mol)和3-氯-4-甲基吡啶10.15g(0.0796mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力600psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150mL二氯甲烷稀释反应体系，加入150mL饱和的碳酸钠溶液,搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150mL)萃取水层，有机层合并后用Na2SO4干燥，除去溶剂得化合物Ⅲ14.91g，产率96.7％，HPLC纯度99.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替布的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、3‑氯‑4‑甲基吡啶在金属催化剂、配体及碘化钾条件下进行不对称氢化制备化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂、配体及碱条件下反应制备化合物Ⅴ；c、化合物Ⅴ与氰乙酸甲酯在三甲基铝条件下反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ经过脱保护制备终产品托法替布(Ⅰ)；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种托法替布的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、3-氯-4-甲基吡啶在金属催化剂、配体及碘化钾条件下进行不对称氢化制备化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂、配体及碱条件下反应制备化合物Ⅴ；c、化合物Ⅴ与氰乙酸甲酯在三甲基铝条件下反应制得化合物Ⅵ；d、化合物Ⅵ经过脱保护制备终产品托法替布(Ⅰ)；其合成路线如下：2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的金属催化剂为[Ir(COD)Cl]2，所述的配体为R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦。3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，异丙醇或甲苯。4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所用氢气的压力为400-600psi。5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，步骤a所用氢气的压力为...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋丽丽，孟凡娜，刘明明，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37