苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途技术

技术编号：19708885 阅读：29 留言：0更新日期：2018-12-08 16:55

1.式(Ia)的化合物的晶体B：

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【技术实现步骤摘要】
苯并二氮*衍生物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
本专利技术涉及3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(在下文中称作“式(I)的化合物”)及其S-构型化合物3(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(在下文中称作“式(Ia)的化合物”)的晶体形式、该化合物的盐及其晶体形式、其制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥的药物中的用途。
技术介绍
苯并二氮类衍生物(benzodiazepines)是一类短效中枢神经系统抑制剂，具有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该类药物可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：例如手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；以及ICU镇静等。临床常用的苯并二氮类衍生物有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间在临床上的适应症则各不相同。咪达唑仑(midazolam)在20世纪80年代初作为第一个具有水溶性的苯并二氮化合物被引入市场中，并作为静脉注射剂为短期手术或重症监护室提供镇静麻醉手段。然而，咪达唑仑会产生有活性的体内代谢产物，从而导致患者从咪达唑仑诱导的镇静麻醉的状态恢复清醒需要较长时间。另外由于咪达唑仑的代谢依赖于肝酶细胞色素P4503A4，因而如果向肝功能受损的患者给药...

【技术保护点】
1.式(Ia)的化合物的晶体B：

【技术特征摘要】
2017.05.17 CN 20171034822831.式(Ia)的化合物的晶体B：所述式(Ia)的化合物的晶体B的XRPD图谱包括在6.8±0.2°、11.5±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，优选包括在6.8±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选包括在6.8±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.3±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°、28.3±0.2°、29.4±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，最优选包括如图1所示的特征峰。2.制备权利要求1的式(Ia)的化合物的晶体B的方法，其选自气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法和缓慢降温法。3.式(I)的化合物的晶体C：所述式(I)的化合物的晶体C的XRPD图谱包括在8.4±0.2°、14.0±0.2°、16.7±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，优选包括在8.4±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.0±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选包括在8.4±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.0±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、25.2±0.2°、26.6±0.2°、28.1±0.2°、29.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，最优选包括如图3所示的特征峰。4.制备权利要求3的式(I)的化合物的晶体C的方法，其选自气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法和缓慢降温法。5.式(Ia)的化合物的盐：所述盐优选为式(Ia)的化合物的有机酸盐或无机酸盐，优选式(Ia)的化合物的盐酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、已二酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、萘二磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸、烟酰胺盐和对甲苯磺酸盐，更优选式(Ia)的化合物的盐酸盐、草酸盐和丙二酸盐。6.制备权利要求5的式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与所述无机酸或所述有机酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。7.权利要求5的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的盐酸盐，其中式(Ia)的化合物与盐酸的摩尔比优选为1:1。8.权利要求7的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的盐酸盐晶体，所述晶体的XRPD图谱包括在5.4±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，优选包括在5.4±0.2°、7.7±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、13.2±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选包括在5.4±0.2°、7.7±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、25.0±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，最优选包括如图5所示的特征峰。9.制备权利要求7或8的式(Ia)的化合物的盐的方法，其包括使任意固体形式的式(Ia)的化合物与盐酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。10.权利要求5的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐，其中式(Ia)的化合物与草酸的摩尔比优选为1:1。11.权利要求10的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐晶体A，所述晶体A的XRPD图谱包括在8.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，优选包括在8.5±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，更优选包括在8.5±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、28.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，最优选包括如图7所示的特征峰。12.权利要求10的式(Ia)的化合物的盐，其为式(Ia)的化合物的草酸盐晶体B，所述晶体B的XRPD图谱包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、23.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰，优选包括在5.0±0.2°、7.7±0.2°、8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、12.1±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、20.0±0.2°、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘钢，唐建川，胡昊，唐毅，梁勇，于华，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51

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