本发明专利技术提供了一种作为FGFR4(成纤维细胞生长因子受体4)抑制剂的杂环化合物。具体地，本发明专利技术提供了一种如下式(I)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物。式(I)中各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有FGFR4抑制活性，可以用于预防或治疗与FGFR4活性或表达量相关的疾病，也可以和其它药物联合使用用于治疗各种相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
作为FGFR4抑制剂的杂环化合物
本专利技术提供了一类新型杂环化合物，其合成及作为FGFR4抑制剂的应用。
技术介绍
FGFR(成纤维细胞生长因子受体)是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，共有4种受体FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。FGFR激活突变不仅可以促使恶性肿瘤细胞增殖和抑制凋亡，还能在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。在非小细胞肺癌，肝癌，乳腺癌，膀胱癌及其它多种癌症等都存在FGFR的高表达，因此对于表达FGFR异常的肿瘤患者，FGFR小分子激酶抑制剂是一种很有前途的治疗方法，选择性FGFR小分子抑制剂的研发受到越来越多的关注。肝癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在中国每年就有46.6万新发肝癌病例和42.2万肝癌死亡病例。研究表明，FGFR4-FGF19信号系统与肝细胞癌(HCCs)紧密相关，FGFR4是在人的肝细胞高度表达的FGFR亚型，在肝癌病人中发现多种FGFR4的变异。选择性抑制FGFR4而不抑制其他亚型FGFR1、FGFR2、FGFR3可以避免一定的毒性，很有可能成为治疗肝癌一个重要的靶点。临床研究已经表明FGFR抑制剂可以用于多种癌症的治疗，但迫切需求开发选择性FGFR4抑制剂用于多种肿瘤的治疗，尤其是肝癌的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构新颖的FGFR4抑制剂，以及它们的制备方法和应用。本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：其中：T1为N或CR1，其中R1选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基、CO2NH2、卤代C1-4烷基或羟基取代的C1-4烷基；T2为CR2，其中R2选自下组：-O(CR7R8)n-R6、或-NR5(CR7R8)n-R6；R5为氢或C1-4烷基；R6为未取代或被-OH取代的C3-12环烷基(包括单环、桥环、螺环、并环)；R7和R8各自独立地为氢、或C1-4烷基；Z为CH或N；其中，当T1为N,T2和Z不是N；当T2为N,T1和Z不是N；当Z为N,T1和T2不是N；Y为NR或O，其中R为氢或C1-4烷基；W为氢或C1-4烷基；V为CH2、O、CH(OH)、CHF、或CF2；U为(CR9R10)p-NR11R12；R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基；R11和R12与和它们连接的N原子一起形成单环、双环、或多环的4-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的N原子外，还可以含有额外的1-2个任选自N、O、S的杂原子；而且，该环状结构可以任选地被1-3个X4取代，取代的位点在C和N原子上，前提条件是所形成的结构是合理的稳定结构；X4为＝O，或取代或未取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、4-至8-元杂环基、6-元芳基、5-至6-元杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)CH2OH、C(O)OC1-4烷基；n为0；p为0、1、或2；且当R6为未取代或被-OH取代的C3-12单环烷基，且R11和R12与和它们连接的N原子一起形成6元单环时，所述的6元单环上具有至少一个4-至8-元杂环基取代。在另一优选例中，T1为CR1；和/或T2为CR2；和/或Z为CH；和/或Y为NH；和/或W为氢；和/或V为CH2。在另一优选例中，R1为CN。在另一优选例中，R2为NR5(CR7R8)n-R6。在另一优选例中，R6为含有1-3个任选自N、O和S的杂原子的4-至12-元杂环基(包括单环、桥环、螺环、并环)。在另一优选例中，R6为含有1-3个任选自N、O和S的杂原子的4-至12-元桥环杂环基。在另一优选例中，所述化合物结构如式(II)所示，其特征在于，R17为选自下组的基团：在另一优选例中，所述化合物结构如式(II)所示，其特征在于，R17为选自下组的基团：在另一优选例中，U为CH2-NR11R12；其中，R11和R12与和它们连接的N原子一起形成单环、双环、或多环的5-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的N原子外，还可以含有额外的1-2个任选自N、O、S的杂原子。在另一优选例中，U为CH2-NR11R12；其中，R11和R12与和它们连接的N原子一起形成双环、或多环的7-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的N原子外，还可以含有额外的1-2个任选自N、O、S的杂原子。在另一优选例中，X4选自下组：＝O、C1-C4烷基、任选地被1-3个-CH3取代的氮杂环丁烷基。在另一优选例中，U为选自下组的基团：其中X5为C1-C4烷基。在另一优选例中，U为选自下组的基团：在另一优选例中，所述化合物选自下组：在另一优选例中，所述化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式(I)化合物的用途，用于：(a)制备治疗与FGFR4活性或表达相关的疾病的药物；和/或(b)制备FGFR4靶向抑制剂；和/或(c)体外非治疗性地抑制FGFR4的活性。本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的本专利技术第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。本专利技术的第四方面，提供了一种抑制FGFR4活性的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如本专利技术第一方面所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如本专利技术第二方面所述的药物组合物。本专利技术的第五方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤：(1)在惰性溶剂中，在碱的作用下用化合物Ia与Ib反应，得到化合物Ic；(2)在惰性溶剂中，用化合物Ic与Id反应，得到化合物Ie；(3)在惰性溶剂中，化合物Ie在酸的作用下脱保护，得到目标化合物If；(4)为了制备中间体Ik(Ia的类似物),我们先将Ig的氨基保护成Ih,然后再和位阻大的亲核试剂RB-EH反应得Ij,酸性条件下去保护得Ik；上述各式中，Ar为芳基，X为卤素，其它各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。本专利技术的第六方面，提供了如下式所示的化合物1：应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类具有FGFR4(成纤维细胞生长因子受体4)抑制活性的杂环化合物，因此可以用于制备治疗与FGFR4活性或表达量相关的疾病的药物组合物。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。具体地，本专利技术提供了如上所述的式(I)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物。本专利技术的化合物具有FGFR4抑制活性，可以用于预防或治疗与FGFR4活性或表达量相关的疾病，也可以和其它药物联合使用用于治疗各种相关疾病。术语除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。除特别说明之处，本专利技术的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。如本文所用，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：
【技术特征摘要】
2017.05.27 CN PCT/CN2017/0864451.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：其中：T1为N或CR1，其中R1选自下组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基、CO2NH2、卤代C1-4烷基或羟基取代的C1-4烷基；T2为CR2，其中R2选自下组：-O(CR7R8)n-R6、-NR5(CR7R8)n-R6；R5为氢或C1-4烷基；R6为未取代或被-OH取代的C3-12环烷基；R7和R8各自独立地为氢、或C1-4烷基；Z为CH或N；其中，当T1为N,T2和Z不是N；当T2为N,T1和Z不是N；当Z为N,T1和T2不是N；Y为NR或O，其中R为氢或C1-4烷基；W为氢或C1-4烷基；V为CH2、O、CH(OH)、CHF、或CF2；U为(CR9R10)p-NR11R12；R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基；R11和R12与和它们连接的N原子一起形成单环、双环、或多环的4-至12-元的环状结构，该环状结构除了含有已有的N原子外，还可以含有额外的1-2个任选自N、O、S的杂原子；而且，该环状结构可以任选地被1-3个X4取代，取代的位点在C和N原子上，前提条件是所形成的结构是合理的稳定结构；X4为＝O，或取代或未取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、4-至8-元杂环基、6-元芳基、5-至6-元杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)CH2OH、C(O)OC1-4烷基；n为0；p为0、1、或2；且当R6为未取代或被-OH取代的C3-12单环烷基，且R11和R12与和它们连接的N原子一起形成6元单环时，所述的6元单环上具有至少一个4-至8-元杂环基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6为含有1-3个任选自N、O和S的杂原子的4-至12-元杂环基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构如式(II)所示，其特征在于，R17为选自下组的基团：4.如权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张汉承，刘世峰，叶向阳，
申请(专利权)人：杭州英创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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