1R,3S-1-甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线，抗栓活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了制备下式1R,3S‑1‑甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑羧酸的合成路线,公开了它的抗血栓活性,以及公开了它在制备抗血栓药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
1R,3S-1-甲基四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线，抗栓活性和应用
本专利技术涉及制备1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线,涉及它的抗血栓活性,以及涉及它在制备抗血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
专利技术人预测，与1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸相比1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性更强。为此，专利技术人一直探索1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线。在Pictet-Spengle缩合条件下，以L-色氨酸为原料与乙醛反应可生成1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。虽然在HPLC谱上前者与后者的相对比例是1比16，但是很难从这样的混合物中分离到前者。这样一来，也就很难得到足够量的1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸纯品完成抗血栓活性研究。专利技术人经过6年实验,发以L-色氨酸苄酯为原料与乙醛反应可使1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的相对比例从已知的1比16提高到1比1.2。因而可使1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的相对比例从已知的1比16提高到1比1.2。按照这个发现,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供制备下式的1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线。1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线的环合反应由L-Trp-OBzl与乙醛环合，1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的相对比例为1比1.2。1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线的环合反应，由L-Trp-OBzl与乙醛在20℃,40℃和60℃环合,最佳在60℃环合,1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的相对比例为1比1.2。结果显示得到的1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性显著强于1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性。本专利技术的第二个内容是评价1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性。附图说明图11S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸和1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线.i)60℃,蒸馏水,硫酸；ii)二甲基甲酰胺,Boc2O,三乙胺,pH12；iii)Pd/C,H2,氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)于60℃向800mL蒸馏水中逐滴加入1mL浓度为98％的浓硫酸，搅拌均匀后将10.0g(34mmol)L-Trp-OBzl分三次加入其中。搅拌五分钟，使L-Trp-OBzl与硫酸水溶液充分混悬。之后，往浮悬液中滴加入10mL浓度为40％乙醛水溶液。反应化合物先于60℃搅拌12h，然后往里滴加3mL浓氨水调反应溶液pH至8。反应化合物静置1h，待产物充分析出。滤出固体，干燥，得9.84g(90％)淡黄色固体，为1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-羧酸苄酯和1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-羧酸苄酯的混合物。ESI-MS(m/e):321[M+H]+。实施例2制备N-Boc-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2a和2b)将实施例1得到的9.84g(30.8mmol)1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯用20mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解。于0℃往溶液中加6.98g(32.0mmol)Boc2O。得到的溶液用三乙胺调节pH12，室温搅拌48h。反应混合物减压浓缩，除去DMF。残留物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的乙酸乙酯溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液洗(50mL×3)和饱和氯化钠水溶液洗(50mL×3)。分离的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h，过滤，滤液减压浓缩得到的油状物。该油状物用硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇,100/1)，得到5.02g(38％)N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-羧酸苄酯(2a)和6.00g(47％)N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-羧酸苄酯(2b)。均为无色粉末。2a:ESI-MS(m/e):421[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,800MHz)δ/ppm＝7.457(d,J＝8.0Hz,1H)；7.314(d,J＝8.0Hz,1H)；7.239(m,5H),7.080(t,J＝7.2Hz,1H)；7.000(t,J＝7.2Hz,1H)；5.377(m,1H)；5.095(m,2H)；0.499(m,1H)；3.421(m,1H)；2.906(m,1H)；1.454(m,12H)。2b:ESI-MS(m/e):421[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,800MHz)δ/ppm＝7.434(d,J＝7.2Hz,1H)；7.313(m,1H)；7.214(s,1H)；7.158(m,2H)；7.063(m,3H)；6.990(m,1H)；5.066(m,1H)；5.020(m,2H)；4.890(m,1H)；3.275(m,1H)；3.074(m,1H)；1.495(s,3H),1.438(s,3H)；1.331(m,6H)。实施例3制备1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3a)往1g(2.38mmol)N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-羧酸苄酯(2a)与40mL无水四氢呋喃的溶液中加100mgPd/C,搅拌使成为均匀的悬浮液。减压抽出反应体系内的空气，通入氢气，室温搅拌10h，TLC(二氯甲烷/甲醇,100/1)显示2a完全消失。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得到的无色粉末的ESI-MS(m/e)为329[M-H]-。将该无色粉末溶于10mL无水乙酸乙酯，冰浴下往里加10mL氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M)，冰浴下搅拌2h。反应液减压浓缩至干，残留物加10mL无水乙酸乙酯溶解，再减压浓缩至干。该操作重复3次。残留物加10mL无水乙醚，溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。得到目标化合物。ESI-MS(m/e):231[M+H]+。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的1R,3S‑1‑甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑羧酸的合成路线，

【技术特征摘要】
1.下式的1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线，2.权利要求1的1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线，其特征在于环合反应由L-Trp-OBzl与乙醛环合，1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与1S,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的相对比例为1比1.2。3.权利要求2的1R,3S-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的合成路线的环合反应，其特征在于由L-Trp-OBzl与乙醛在20℃,40℃和60℃环合,...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，张筱宜，桂林，王晓珍，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11