一种苯并噻吩类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及到一种苯并噻吩类化合物制备方法。本发明专利技术提供了一种具有苯并噻吩类结构的化合物I的制备方法，路线短，产率高，操作简单。化合物II作为制备化合物I的中间体，由化合物II为起始原料制备得到的化合物I，产率高，纯度高，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并噻吩类化合物的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及到一种苯并噻吩类化合物制备方法。
技术介绍
精神疾病在全球范围发病率均处于增长趋势。WHO估计，全球精神分裂症的终身患病率约为3.8全～8.4全。据推测，我国精神分裂症患病率约为7.81％，目前约有1000万名患者，每年新增患者30万，且精神分裂症具有高发生率和高复发率的特点，曾经发作过的患者中60％～70％的人会再次发作。对于抑郁疾病，WHO称全球有超过3.5亿人，而我国患病率约为3％～5％，患者估计超过3800万人，其中重性抑郁最常在30～40岁发作，在50～60岁之间达到另一发病高峰，且重型抑郁复发率高为50％～100％。目前相当一部分抑郁患者对抗抑郁药治疗没有预期的反应和发生治疗抵抗性抑郁症，调查显示，当前临床上治疗各种抑郁症的主要药物治疗有效率约为60％～80％。该类疾病需要长期甚至终身服用，对患者造成重大的经济负担。随着2013年我国《精神卫生法》的实施，已有省份实施将精神分裂症，抑郁症(轻、重度)等七种精神类疾病纳入居民医保门诊大病范围，这类举措势必会促进以上精神疾病的临床治疗及市场需求。抗精神病药物治疗是精神分裂症首选的治疗措施。一般推荐第二代(非典型)抗精神病药物如利培酮、奥氮平、奎硫平等作为一线药物选用。第一代及非典型抗精神病药物的氯氮平作为二线药物使用。但是10％～30％精神分裂症患者治疗无效，被称为难治性精神分裂症WO2006/112464A1公开了哌嗪取代的苯并噻吩作为一类包含丁丙沙星的化合物，用于治疗精神障碍如精神分裂症和其他中枢神经系统障碍。7-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}喹啉-2(1H)-酮(布瑞哌唑，Brexpiprazole)是一种新型非典型抗精神病药物。于2014年7月14日丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本大冢制药(Otsuka)向美国FDA递交了治疗精神病新药申请(NDA)，并于2015年7月批准上市，主要用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。Brexpiprazole是一种实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，其作用机制比较复杂：5-HT1A和多巴胺D2受体的部分激动剂，5-HT2A和去甲肾上腺素alpha1B/2C受体的拮抗剂。Brexpiprazole被视为在2015年4月即将专利失效的治疗精神分裂症的另一个重磅产品阿立哌唑(Aripiprazole，商品名：Abilify)的后继产品。日本大冢制药和百时美施贵宝共同上市销售每日使用一次的阿立哌唑曾是美国2013年最畅销的药品之一。研究证实，布瑞哌唑与受体的结合程度较阿立哌唑高，因此剂量更小。在临床研究中，布瑞哌唑用于精神分裂症患者药效与阿立哌唑相当，在改变患者阴性症状和认知功能方面更优效。在安全性方面，布瑞哌唑有效剂量组仅个别不良反应发生率稍高于阿立哌唑组，整体耐受性和安全性良好。在重度抑郁辅助治疗中，布瑞哌唑能与已批准上市的常用抗抑郁药物联用，显著改善已使用抗抑郁药但有效性或应答率不明显患者症状，适用范围广。但是布瑞哌唑片剂，一天1次，规格为1、2、3和4mg，对于重度抑郁患者，用药依从性较差。长效布瑞哌唑有很大的医用价值和市场价值。长效精神药物一般通过调控药物的释放速度来延长左右时间，主要通过以下几种途径来实现：1.做成特定的盐的形式(如奥氮平双羟萘酸盐)；2.将其包封与于可生物降解的聚合物中(如注射用利培酮微球)；3.做成前药(如月桂酰阿立哌唑、棕榈酸帕潘立酮)。在具体实现过程中，需根据药物自身性质差异，来选择合适的方式，如长效利培酮的研发过程中，就尝试过将其做成特定的盐(WO9425460，药代学性质太差)或将其包裹于生物兼容性的聚合物中(WO9513814，制剂要求过于苛刻)，都没有成功，最后将其代谢活性中间体9-羟基利培酮做成前药，即棕榈酸帕潘立酮，达到了长效给药的目标(3月一次)。在前药的研发过程中，主要是通过改变药物本身的性质以使其具有优良的药代学性质，以达到缓控释药物的目的；而药物的释放速度，又与其水溶性具有很大的相关性，而当药物的水溶性大时，其释放速度往往难以控制，故前药的改造通常是引入一些易被代谢的亲脂性基团，以降低其水溶性(Molecules2008，13(5)，1035-1065)。长效精神类药物的设计，需要达到以下几个目标(WO9744039)：1.在给药期间内，血药浓度在治疗窗以内(最基本的要求)；2.给药后药效持续时间；3.给药方便，不会给患者带来过度的不适。而达到上述目标主要依靠改变给药成分的性质、改变制剂药物配方以及先进的制剂技术。如阿立哌唑长效前药--月桂酰阿立哌唑具有很高的参考价值。综上，本专利技术人设计了长效布瑞哌唑，并开发了该长效布瑞哌唑的制备方法。
技术实现思路
本专利涉及的化合物Ⅰ并未在任何公开文献中出现过，属于本专利的专利技术人设计的全新化合物，因此对其制备方法进行了研究，主要考察了试剂、溶剂、反应温度、投料比等，最终选出适合本专利技术涉及化合物的制备方法。本专利技术提供了一种新的化合物I，结构式如下：本专利的专利技术人进一步提出了结构为I的布瑞哌唑衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：步骤a：化合物II经氧化反应制得化合物I。所述氧化反应的氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二氧化锰、过氧化苯甲酰，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环。进一步地，化合物I的制备方法，将化合物II、氧化剂、反应溶剂混合，搅拌反应，即得化合物I，其中，化合物II和氧化剂的摩尔比为1:1.05-2，优选为1:1.05，所述化合物II和溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1：5-15mol/L，优选为1:12。进一步地，化合物II是由化合物III按照下式采用步骤b在酸性条件经取代反应制得，具体是氮气保护下，化合物III、乙二醇单辛醚与磺化试剂在反应溶剂中反应得到化合物II，其中所述磺化试剂选自对甲苯磺酸或甲磺酸，反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，反应温度为室温，所述化合物III、乙二醇单辛醚与磺化试剂摩尔比为1:1.5-2:3-4，优选为1:1.5:3，化合物III与溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:5-11。进一步地，化合物I的制备方法如下：在室温氮气保护下，将化合物III(100g，0.22mol)，对甲苯磺酸(118.49g，0.66mol)，乙二醇单辛醚(60.93g，0.33mol)，加入到1000mL无水二氯甲烷中，反应2h，冷却到10℃以下，用碳酸钠水溶液调节PH≈7，二氯甲烷(500mL*3)萃取，依次用水(500mL)，饱和食盐水(500mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，粗品用洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝15/1过柱，旋干，真空干燥得116.3g黄色固体，即为化合物II；在室温氮气保护下，将三氟乙酸(0.27mL，3.36mmol)投入到化合物II(1.044g，1.68mmol)的20mL四氢呋喃溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.403g，1.78mmol)，室温反应2h，待化合物II消失后，加入水(50mL)，然后将反应混合物用50％NaOH水溶液碱化至pH为12；用二氯甲烷(100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物Ⅰ的方法，该方法包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物Ⅰ的方法，该方法包括以下步骤：步骤a：化合物II经氧化反应制得化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二氧化锰或过氧化苯甲酰，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1，4-二氧六环。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II、氧化剂、反应溶剂混合，搅拌反应，即得化合物I，所述化合物II和氧化剂的摩尔比为1:1.05-2，优选为1:1.05，所述化合物II和溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1：5-15，优选为1:12。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II是由化合物III采用步骤b在酸性条件经取代反应制得5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，氮气保护下，化合物III、乙二醇单辛醚与磺化试剂在反应溶剂中，室温条件下反应得到化合物II；其中磺化试剂选自对甲苯磺酸或甲磺酸，反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；化合物III、乙二醇单辛醚与磺化试剂摩尔比为1:1.5-2:3-4，优选为1:1.5:3，化合物III与溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:5-11。6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在室温氮气保护下，将化合物III(100g，0.22mol)，对甲苯磺酸(118.49g，0.66mol)，乙二醇单辛醚(60.93g，0.33mol)，加入到1000mL无水二氯甲烷中，反应2h，冷却到10℃以下，用碳酸钠水溶液调节PH≈7，二氯甲烷(500mL*3)萃取，依次用水(500mL)，饱和食盐水(500mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，粗品用洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝15/1过柱，旋干，真空干燥得116.3g黄色固体，即为化合物II；在室温氮气保护下，将三氟乙酸(0.27mL，3.36mmol)投入到化合物II(1.044g，1.68mmol)的20mL四氢呋喃溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.403g，1.78mmol)，室温反应2h，待化合物II消失后，加入水(50mL)，然后将反应混合物用50％NaOH水溶液碱化至pH为12，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，依次用水(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、硫代硫酸钠溶液(100mL)，饱和食盐水(100mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：鄢胜勇，曾燕群，张涛，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51