阿法替尼降解杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿法替尼降解杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，本发明专利技术方法难度不高，试剂易得，操作简便易行。反应路线如下所示，其中R1选自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2选自甲基或乙基：

【技术实现步骤摘要】
阿法替尼降解杂质的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及阿法替尼降解杂质的合成方法。
技术介绍
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFRTKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。式(I)为阿法替尼的降解杂质，是在动物的代谢实验中被检测到，目前并没有文献报道有效的合成方法，但作为一个阿法替尼比较重要的杂质，在质量研究以及制剂研究时应给与高度关注。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供了一种式(I)的化合物的合成方法。式(1)的化合物是阿法替尼的一个重要降解杂质。一种阿法替尼降解杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，如下所示：进一步地，R1选自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2选自甲基或乙基。优选地，R1选自叔丁基二甲基硅基，R2选自乙基。进一步地，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂或斯文氧化剂。优选地，氧化剂为戴斯-马丁氧化剂。进一步地，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，碱为氢氧化钾。进一步地，脱保护剂为四丁基氟化铵或氯化氢的有机溶剂溶液。优选地，脱保护剂为四丁基氟化铵的有机溶剂。再进一步地，四丁基氟化铵的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或二氯甲烷。优选地，四丁基氟化铵的有机溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃。本专利技术的合成方法难度不高，试剂易得，操作简便易行，满足实验室需求。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。实施例1叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(1.0g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(2.4g)，搅拌半小时，升至室温继续搅拌半小时，反应完成后，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.6g)。将式(III)的化合物(R2为乙基)(1.0g)加入至四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入氢氧化钠(0.6g)的水(5ml)溶液，加入氯化锂(0.05g)，搅拌2分钟，加入叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氢呋喃(5ml)的溶液，继续搅拌2小时，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物式(II)的化合物(R2为乙基)(0.3g)。将式(II)的化合物(R2为乙基)(0.1g)加入至四氢呋喃(5ml)中，降温至0℃，加入四丁基氟化铵(0.1g)的四氢呋喃(2ml)溶液，搅拌一小时，反应完成后，经过一系列后处理，柱纯化得到最终产物式(I)的化合物(60mg)。实施例2叔丁基二苯基羟乙氧基硅烷(2.1g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃，加入斯文氧化剂(2.6g)，搅拌半小时，升至室温继续搅拌半小时，反应完成后，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物叔丁基二苯基硅氧烷基乙醛(0.9g)。将式(III)的化合物(R2为甲基)(1.0g)加入至四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入氢氧化钾(0.8g)的水(5ml)溶液，加入氯化锂(0.05g)，搅拌2分钟，加入叔丁基二苯基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氢呋喃(5ml)的溶液，继续搅拌2小时，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物式(II)的化合物(R2为甲基)(0.6g)。将式(II)的化合物(R2为甲基)(0.1g)加入至乙酸乙酯(5ml)中，降温至0℃，加入氯化氢的四氢呋喃(3M，2ml)溶液，搅拌一小时，反应完成后，经过一系列后处理，柱纯化得到最终产物式(I)的化合物(34mg)。实施例3叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(1.0g)加入至二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(3.0g)，搅拌半小时，升至室温继续搅拌半小时，反应完成后，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)。将式(III)的化合物(R2为乙基)(1.0g)加入至四氢呋喃(20ml)中，降温至0℃，加入氢氧化钾(0.6g)的水(5ml)溶液，加入氯化锂(0.05g)，搅拌2分钟，加入叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(0.5g)的四氢呋喃(5ml)的溶液，继续搅拌2小时，经过一系列后处理后，柱纯化得到产物式(II)的化合物(R2为乙基)(0.25g)。将式(II)的化合物(R2为乙基)(0.1g)加入至四氢呋喃(5ml)中，降温至0℃，加入氯化氢的四氢呋喃(3M，2ml)溶液，搅拌一小时，反应完成后，经过一系列后处理，柱纯化得到最终产物式(I)的化合物(45mg)。以上所述实施例仅是为充分说明本专利技术而所举的较佳的实施例，本专利技术的保护范围不限于此。本
的技术人员在本专利技术基础上所作的等同替代或变换，均在本专利技术的保护范围之内。本专利技术的保护范围以权利要求书为准。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，反应路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种阿法替尼降解杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、式(V)的化合物在氧化剂的作用下，生成式(IV)的化合物；(2)、式(III)的化合物和式(IV)的化合物在碱的作用下生成式(II)的化合物；(3)、式(III)的化合物在脱保护剂的作用下生成式(I)的化合物，反应路线如下所示：其中，R1选自叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，R2选自甲基或乙基。2.如权利要求1所述阿法...

【专利技术属性】
技术研发人员：李苏杨，徐勤霞，成清明，
申请(专利权)人：苏州市贝克生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32