一种普仑司特的制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，尤其涉及一种普仑司特的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将4‑溴苯甲酸与氯化亚砜加入溶剂中，反应得到4‑溴苯甲酰氯；B、将步骤A反应得到的4‑溴苯甲酰氯、碱与3‑氨基‑2‑碘苯甲酸乙酯加入溶剂中，反应得到2‑碘‑3‑(4‑溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯；C、将步骤B反应得到的2‑碘‑3‑(4‑溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、碱与1‑(1H‑四氮唑‑5‑基)乙酮加入到溶剂中，反应得到4‑溴‑N‑(4‑氧代‑2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑4H‑苯并吡喃酮‑8‑基)苯甲酰胺；D、将步骤C反应得到的4‑溴‑N‑(4‑氧代‑2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑4H‑苯并吡喃酮‑8‑基)苯甲酰胺、催化剂与碱加入到溶剂中，反应得到本产品；本发明专利技术方法，其工艺简单易行，生产成本低，收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种普仑司特的制备方法
本专利技术属于医药领域，尤其涉及一种普仑司特的制备方法。
技术介绍
普仑司特(Pranlukast·hemihydrate)，结构如下：普仑司特是由日本小野公司开发,为白三烯受体拮抗剂,在临床上不仅对特应型哮喘而且对其他类型的支气管炎哮喘均有良好的治疗效果，毒性较低，无不良反应。1995年在日本上市，1999年它又被发现可以治疗过敏性鼻炎，是近年来哮喘药物开发和研究的热点之一。目前国内外普遍采用的商业化生产普仑司特的方法主要有两种:第一种方法是专利WO9412492报道的以3-((4-(4-苯丁氧基)苯甲酸胺)-2-羟基苯乙酮(PBHA)为原料，在极性溶剂中，强碱存在下与四氮唑甲酸乙酯发生酯酮缩合反应，再在酸性条件下闭环生成普仑司特。该方法没有给出起始原料的合成路线，也没有给出各步收率，且PBHA价格昂贵不易采购，既要用到强碱又要用到强酸，路线式如下：第二种方法是专利EP0173516报道的以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-苯并吡喃盐起始，缚酸剂存在下与对苯丁氧基苯甲酰氯发生酰胺化反应，从而制得普仑司特。该方法所需原料合成步骤多，路线长，收率低，导致成本高。而其他一些报道的方法诸如专利WO9734885报道的为制备8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-苯并吡喃的方法；专利CN104387268A报道的为制备4-丁氧基苯甲酸的方法，也都是关于合成普仑司特所需的两个最常用的起始原料的制备方法，同样存在合成路线长，成本高的问题。
技术实现思路
本专利技术为了解决上述技术问题提供一种普仑司特的制备方法，其工艺简单易行，生产成本低，收率高。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种普仑司特的制备方法，包括以下步骤：A、将4-溴苯甲酸与氯化亚砜加入溶剂中，反应得到4-溴苯甲酰氯；B、将步骤A反应得到的4-溴苯甲酰氯、碱与3-氨基-2-碘苯甲酸乙酯加入溶剂中，反应得到2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯；C、将步骤B反应得到的2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、碱与1-(1H-四氮唑-5-基)乙酮加入到溶剂中，反应得到4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺；D、将步骤C反应得到的4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺、催化剂与碱加入到溶剂中，反应得到本产品。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供一种普仑司特的制备方法，其工艺简单易行，生产成本低，收率高。在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。进一步，在步骤A中，所述氯化亚砜、4-溴苯甲酸与溶剂摩尔比为1.1:1:(2～5)。进一步，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合物。进一步，在步骤B中，所述4-溴苯甲酰氯、碱、3-氨基-2-碘苯甲酸乙酯与溶剂的摩尔比1：(1.4～1.6):1：(5～20)。进一步，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合物，所述碱为吡啶、三乙胺中的一种或两种的混合物。进一步，在步骤C中，所述2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、1-(1H-四氮唑-5-基)乙酮、碱与溶剂摩尔比为1:1：(1.4～1.7)：(5～30)。进一步，所述溶剂为甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或两种的混合物，所述碱为二(三甲基硅基)氨基锂、碳酸钾中的一种或多种混合物。进一步，在步骤D中，所述4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺、4-苯基丁醇、碱与溶剂摩尔比为1:1：(1.2～1.4):(5～30)。进一步，所述碱为碳酸钾、碳酸铯中的一种或两种的混合物，所述溶剂为甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或两种的混合物，所述催化剂为醋酸钯、碘化亚铜中的一种或两种的混合物。进一步，在步骤B中，所述反应温度为50～80℃，反应3～5小时；在步骤C中，所述反应温度为70～110℃，反应2～3小时；在步骤D中，所述反应温度为80～110℃。本专利技术的反应方程式如下所示：附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的普仑司特红外谱图。具体实施方式以下对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。实施例1(1)2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯的合成向250mL三口瓶中，加入20.1g(0.1mol)4-溴苯甲酸和100mL乙酸乙酯，开启搅拌升温至50～60℃，滴加13.1g(0.11mol)氯化亚砜，滴加完成后，继续搅拌0.5小时，然后浓缩至干，向残留物中加入100mL乙酸乙酯摇匀备用，于500mL三口瓶中加入29.1g(0.1mol)3-氨基-2-碘苯甲酸乙酯和300mL乙酸乙酯及11.85g(0.15mol)吡啶，于20～30℃(滴加温度一般都是范围值)之间滴加上述备用液，滴毕升温至80℃，保温反应5h，TLC检测反应完成，搅拌降温至20℃，析出产品，过滤，得到45.03g类白色固体，收率95.06％，纯度99.2％。(2)4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺的合成向500mL三口瓶中，加入10.64g(0.095mol)1-(1H-四氮唑-5-基)乙酮，45.03g(0.095mol)2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯，23.8g(0.14mol)二(三甲基硅基)氨基锂和300mL甲苯，搅拌升温至100℃，保温反应3小时，TLC检测反应完成，搅拌降温至20℃，析出产品，过滤，得到37.65g淡黄色固体，收率86.3％，纯度97.34％。(3)普仑司特的合成向500mL三口瓶中，加入37.65g(0.082mol)4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺，12.3g(0.082mol)4-苯基丁醇,14.7g(0.107mol)碳酸钾，0.18g醋酸钯和300mL甲苯，搅拌升温至100℃，保温反应8小时，HPLC检测，反应完全，降温至20℃，析出产品，过滤，得粗品类白色固体，将粗品加入150mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)中升温至80℃溶解后过滤，滤液加入200mL异丙醇，降温至20℃，搅拌析晶2小时，过滤，烘干得类白色固体普仑司特35.01g，收率88.7％，纯度99.89％。MS(ESI):480.3[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.00(s，1H)，8.30(d，1H)，δ8.04(s，1H)，δ8.02(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.28(t，1H)，7.23(d，2H)，7.18(t，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)，7.08(s，1H)，4.09(t，2H)，2.65(t，2H)，1.76(t，4H)实施例2(1)2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯的合成向250mL三口瓶中，加入20.1g(0.1mol)4-溴苯甲酸和100mL乙酸乙酯，开启搅拌升温至60℃，滴加13.1g(0.11mol)氯化亚砜，滴加完成后，继续搅拌0.5小时，然后浓缩至干，向残留物中加入100mL乙酸乙酯摇匀备用，于500mL三口瓶中加入2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普仑司特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、将4‑溴苯甲酸与氯化亚砜加入溶剂中，反应得到4‑溴苯甲酰氯；B、将步骤A反应得到的4‑溴苯甲酰氯、碱与3‑氨基‑2‑碘苯甲酸乙酯加入溶剂中，反应得到2‑碘‑3‑(4‑溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯；C、将步骤B反应得到的2‑碘‑3‑(4‑溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、碱与1‑(1H‑四氮唑‑5‑基)乙酮加入到溶剂中，反应得到4‑溴‑N‑(4‑氧代‑2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑4H‑苯并吡喃酮‑8‑基)苯甲酰胺；D、将步骤C反应得到的4‑溴‑N‑(4‑氧代‑2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑4H‑苯并吡喃酮‑8‑基)苯甲酰胺、催化剂与碱加入到溶剂中，反应得到本产品。

【技术特征摘要】
1.一种普仑司特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、将4-溴苯甲酸与氯化亚砜加入溶剂中，反应得到4-溴苯甲酰氯；B、将步骤A反应得到的4-溴苯甲酰氯、碱与3-氨基-2-碘苯甲酸乙酯加入溶剂中，反应得到2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯；C、将步骤B反应得到的2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、碱与1-(1H-四氮唑-5-基)乙酮加入到溶剂中，反应得到4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺；D、将步骤C反应得到的4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺、催化剂与碱加入到溶剂中，反应得到本产品。2.根据权利要求1所述一种普仑司特的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述氯化亚砜、4-溴苯甲酸与溶剂摩尔比为1.1:1:(2～5)。3.根据权利要求2所述一种普仑司特的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种的混合物。4.根据权利要求1所述一种普仑司特的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述4-溴苯甲酰氯、碱、3-氨基-2-碘苯甲酸乙酯与溶剂的摩尔比1：(1.4～1.6):1：(5～20)。5.根据权利要求4所述一种普仑司特的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：马志珂，马振堂，乔仁国，杨光，程振龙，刘德宁，张雪，易朝辉，
申请(专利权)人：烟台万润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37