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具有神经保护作用的喹啉类衍生物及其制备方法技术

技术编号:19708784 阅读:31 留言:0更新日期:2018-12-08 16:52
本发明专利技术公开了一种具有神经保护作用的喹啉类衍生物及其制备方法,喹啉类衍生物结构式为

【技术实现步骤摘要】
具有神经保护作用的喹啉类衍生物及其制备方法
本专利技术属于制药等领域,涉及具有神经保护作用的喹啉类衍生物及其制备方法。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)由AlosisAlzheimer于1907年首先描述,是一种以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征的脑退行性疾病。AD是老年人中最常见的神经系统退行性疾病之一,亦是引起老年人痴呆的最常见原因。Aβ的神经毒性及Aβ在神经元中的沉积对AD发生和发展起着关键作用,Aβ神经毒性作用的机制成为近年来AD研究热点之一,而研发对抗Aβ神经毒性的药物是治疗AD的主要研究方向,其着眼点主要为减慢或者阻止Aβ蛋白沉积及减轻或者阻止其神经毒性。老年斑的主要成分是Aβ,一种从跨膜蛋白淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生的包含39-43个氨基酸的多肽。Aβ在AD的发病中起核心作用已得到人们的共识。多数APP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽,极少部分APP在胞质溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解为Aβ。在某些病理条件下,如APP基因突变,APP主要经β、γ-分泌酶裂解产生Aβ,导致AD发病。体内外实验均已证明Aβ对神经元有毒害作用。近年来对AD的病因提出了许多假说,如胆碱能损害、Aβ沉积、tau蛋白过磷酸化、遗传因素、自由基损伤、炎症因素、金属及钙稳态失调等。基于不同的假说,提出了多种治疗方法。研究预防和治疗AD的药物是目前医药学所面临的重要课题。
技术实现思路
本专利技术公开一种具有结构如式I所示的喹啉类衍生物,其结构式为其中,R1、R2、R3、R4各自独立的选自-H、-F或-OH。进一步地,所述喹啉类衍生物式I具体结构选自:进一步地,所述喹啉类衍生物式I的盐,选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐,草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐等有机酸盐,钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等的无机碱盐,以及甲基胺盐、二乙胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶鎓盐、三乙醇胺盐、乙二胺盐、胍盐等有机碱盐。本专利技术公开了一种所述喹啉类衍生物式I的合成路线:进一步地,具体的合成步骤为:1)在合适的溶剂中,化合物1与HCl发生反应生成二氯化物,即1,4-二氯丁烷(化合物2);2)化合物2在AlCl3、吡啶的作用下发生环化反应,生成5,6,7,8-四氢喹啉(化合物3);3)化合物3中的吡啶环在AlCl3的作用下与2-氯-喹啉-4-甲酰氯发生酰化反应,生成(2-氯-喹啉-4-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮(化合物4);4)在无机碱的存在下,化合物4与对应的硼酸发生反应,生成相应的喹啉衍生物。进一步地,所述步骤2)中的溶剂可以是二氯甲烷(DCM),1,2-二氯乙烷,乙睛,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),四氢呋喃,乙酸乙酯,甲苯,二甲苯或者其他合适的溶剂,优选二氯甲烷(DCM)。进一步地,所述步骤4)中的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铵、碳酸铯等,优选碳酸钠。本专利技术公开了一种所述喹啉类衍生物式I或其盐在神经保护中的应用。本专利技术公开了一种所述喹啉类衍生物式I或其盐在治疗和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。进一步地,所述喹啉类衍生物式I或其盐与其它的阿尔茨海默病的药物组合使用。如:多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(TaCrine)等胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺(Memantine)等NMDA受体拮抗药等。阿尔茨海默病非认知症状的药物如:阿米替林(Amitriptyline)、氟西汀(Fluoxetine)、氯米帕明(Clomipramin)、西酞普兰(Citalopram)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、丙咪嗪(Imipramine)、马普替林(Maprotiline)、吗氯贝胺(Moclobemide)、帕罗西汀(Paroxetine)、米氮平(Mirtazapine)等抗抑郁药物,氯丙嗪(Chlorpromazine)、三氟啦嗪(Trifluoperazine)、乙酰奋乃静(Acetophenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氨砜噻吨(Thiothixene)、奥氮平(Olanzapine)、利培酮(Risperidone)、氯氮平(Clozapine)、喹硫平(Quetiapine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、齐拉西酮(Ziprasidone)等精神分裂症药物,用于激越和攻击行为的卡马西平(Carbamazepine)、丙戊酸(Valproate)、曲唑酮(Trazodone)、双丙戊酸钠(Divalproex)等抗抑郁药物,或劳拉西泮(Lorazepam)等苯二氮类药物等。显然,根据本专利技术的上述内容,按照本领域的普通技术知识和手段,在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例一:(2-(吡啶-4-基)喹啉-4-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成1、1,4-二氯丁烷的合成向100mL锥形瓶中加入1,4-丁二醇(2.00g,22.19mmol)和浓HCl(10.00mL)水溶液。将得到的溶液充分搅拌后,在室温下放置24小时。加入水(约8.00mL),并用二乙醚(3×2.50mL)萃取该溶液。分液,合并醚层,将合并的醚层用MgSO4干燥并浓缩至约2.00mL。加热锥形瓶以重新溶解形成的沉淀物,然后缓慢冷却以重结晶产物。真空过滤,室温真空干燥,分离得到白色结晶固体1,4-二氯丁烷(化合物2),2.67g,产率94.7%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69-1.85(m,4H),3.49-3.65(m,4H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:27.20,44.60.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:127[M+H].2、5,6,7,8-四氢喹啉的合成在25℃和惰性气氛下,将化合物2(2.67g,21.02mmol)加入到氯化铝(0.20g,1.5mmol)的吡啶(10mL)悬浮液中。将得到的橙色溶液搅拌24小时后,倒入冰水混合物(50g)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离出有机层,依次用水(50mL),饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层,然后用NaSO4干燥并真空浓缩。将得到的黄色油状物进行快速硅胶色谱(洗脱液:己烷)进行纯化,得到5,6,7,8-四氢喹啉(化合物3),2.66g,产率95%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.83(m,2H),1.87(m,2H),2.97(t,2H),3.05(t,2H),6.92(t,1H),7.49(d,1H),8.53(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:23.96,24.47,30.10,31.93,120.20,130.10,133.06,145.14,159.28.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:134[M+H].3、(2-氯-喹啉-4-基)(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)甲酮的合成将化合物3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有结构如式I所示的喹啉类衍生物,其结构式为

【技术特征摘要】
1.具有结构如式I所示的喹啉类衍生物,其结构式为其中,R1、R2、R3、R4各自独立的选自-H、-F或-OH。2.如权利要求1所述喹啉类衍生物式I,其具体结构选自:3.如权利要求1所述喹啉类...

【专利技术属性】
技术研发人员:王萍
申请(专利权)人:王萍
类型:发明
国别省市:山东,37

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