一种兰索拉唑的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑的制备方法：本发明专利技术通过如下反应实施：首先，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2‑巯基苯并咪唑氯化后与3‑羟基‑2‑丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化得式兰索拉唑I。本发明专利技术具有如下优点：反应不涉及强酸如硫酸、硝酸等，方便后处理的同时减少三废排放；反应步骤短，总收率高，可达到41%‑62%。每公斤成本为现有工艺的一半，为制剂提供了廉价优质的原料药。

【技术实现步骤摘要】
一种兰索拉唑的制备方法
本专利技术本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑（Lansoprazole）的制备方法。
技术介绍
兰索拉唑（化学名：2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑），由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国陆续上市，是继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。其化学结构如下：兰索拉唑属于抗酸药及抗溃疡病药，它作为新一代质子泵抑制剂，通过与胃壁的H+-K+-ATP酶结合，将其灭活，从而抑制胃酸分泌，对基础胃酸和所有刺激物所致的胃酸分泌均有明显的抑制作用，其抑制作用明显优于H2受体阻滞剂。临床上用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）的治疗，作用维持时间长，对幽门螺杆菌（Hp）有一定的抑制作用，与抗生素联合应用可明显提高Hp的根除率。与奥美拉唑相比，由于在吡啶环上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的疗效，较少的副作用和更强的稳定性。目前，已经提出了多种制备兰索拉唑的合成方法，但大都存在收率较低，杂质含量大，不适合工业化生产的缺陷。目前适合工业化生产的合成路线主要是以2,3-二甲基吡啶为起始原料经过N-氧化、硝化、取代、Boekelheide反应、水解和氯代反应而得到中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐（II），化合物II与2-巯基苯并咪唑经过缩合反应得到兰索拉唑硫醚中间体（III），再经过一步氧化反应得到终产物兰索拉唑（US4589333）。在该制备方法中，涉及到大量氧化剂（步骤1、步骤8）、强酸（步骤2）、强碱（步骤3、步骤5、步骤7）、强腐蚀性物料（步骤4、步骤6）的使用，三废排放多，环保成本高，且反应步骤较长，总收率只有15%-20%。反应式如下：。
技术实现思路
本专利技术目的是寻找一条能提高收率，降低成本，减少三废，操作简便，适合工业生产的兰索拉唑的合成路线。技术方案：本专利技术通过如下反应实施：首先，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2-巯基苯并咪唑氯化后与3-羟基-2-丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化得式兰索拉唑I。反应式如下所示：本专利技术拉索拉唑的合成包括下列步骤：步骤1.丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成三氟乙氧基丙烯醛（式IV）。更具体地说，采用有机碱为催化剂，在-15~30℃的温度范围内反应15~60分钟，生成化合物IV。反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚等。所述有机碱选自叔丁醇钾、乙醇钠等。反应中三氟乙醇：丙炔醛：碱的摩尔比为1:(0.95~1.2):(0.2~1.2)，优选1:1:0.4。步骤2.2-巯基苯并咪唑经氯化反应生成苯并咪唑-2-次磺酰氯（式V）。氯化试剂选自氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等。温度可控制在-15℃至回流范围内，反应0.5~3小时，生成化合物V。反应溶剂可选用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。反应中2-巯基苯并咪唑：氯化试剂的摩尔比为1:(1~1.7)，优选1:1步骤3.苯并咪唑-2-次磺酰氯（式V）与3-羟基-2-丁酮经缩合与重排反应生成1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（式VI）。更具体地说，将3-羟基-2-丁酮与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，再加入苯并咪唑-2-次磺酰氯（V），在0~20℃反应1~4小时，生成化合物VI；所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠等。反应溶剂可选用四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。反应中苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）：3-羟基-2-丁酮：碱的摩尔比为1:(0.95~1.05):(0.8~1.7)，优选1:(0.95~1.05):(1.0~1.1)。步骤4.1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（式VI）与三氟乙氧基丙烯醛（式IV）和氨试剂经缩合反应生成2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式VII）。更具体地说，将化合物VI与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，加入三氟乙氧基丙烯醛（式IV），在0~20℃反应1~4小时，再加入氨试剂，在20~60℃反应1~6小时，生成化合物VII。反应溶剂可选用四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠等。所述氨试剂选自氨水、氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、甲酸铵等。反应中1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮（VI）：三氟乙氧基丙烯醛（IV）：碱：氨试剂的摩尔比为1:(0.95~1.05):(0.8~1.7):(1.0~5.0)，优选1:(0.95~1.05):(1.0~1.1):3。步骤5.在氧化剂存在下，2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式VII）经氧化反应得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式I），即兰索拉唑。氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、亚硝酸钠、亚氯酸钠等。温度可控制在0℃~70℃范围内，反应1~16小时，生成兰索拉唑。反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸、水等一种或多种的混合物。反应中2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（VII）与氧化剂的投料摩尔比为1:(1.0~3.0)。步骤3、步骤4、步骤5三步反应可合并进行。苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）和三氟乙氧基丙烯醛（IV）是合成目的物的关键中间体。有益效果：本专利技术具有如下优点：（1）反应不涉及强酸如硫酸、硝酸等，方便后处理的同时减少三废排放。（2）反应步骤短，总收率高，可达到65.7%-80.6%。每公斤成本降低为现有技术的一半。（3）反应过程中包括步骤3、步骤4、步骤5在内的多步反应可合并进行，减少了后处理损失，且操作简便，适于大规模生产。具体实施例下述实施实例用于进一步解释本专利技术，但不限制本专利技术的范围。实施例1：（1）制备三氟乙氧基丙烯醛（IV）向250mL反应瓶中加入7.5g（75mmol）三氟乙醇，75mL四氢呋喃，降温至0℃，加入3.4g（30mmol）叔丁醇钾，滴加4.1g（75mmol）丙炔醛，滴毕，控温0℃反应15min。反应完毕，加入140mL水，用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，35℃减压浓缩，得三氟乙氧基丙烯醛，收率92.6%，GC纯度：98.72%。（2）制备苯并咪唑-2-次磺酰氯（V）向250mL反应瓶中加入10.0g（67mmol）2-巯基苯并咪唑，120mL氯仿，降温至0℃，滴加11.9g（100mmol）氯化亚砜，滴毕，控温0℃反应1h。反应完毕，40℃减压浓缩，得苯并咪唑-2-次磺酰氯收率97.6%，HPLC纯度95.22%。（3）制备兰索拉唑（I）向500mL反应瓶中加入5.7g（65mmol）3-羟基2-丁酮，80mL无水四氢呋喃，降温至-20℃，加入2.7g（68mmol）氢化钠，滴加苯并咪唑-2-次磺酰氯的四氢呋喃溶液（本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种兰索拉唑的制备方法，其特征在于，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2‑巯基苯并咪唑氯化后与3‑羟基‑2‑丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化反应得式I所述兰索拉唑，

【技术特征摘要】
1.一种兰索拉唑的制备方法，其特征在于，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成化合物IV，2-巯基苯并咪唑氯化后与3-羟基-2-丁酮缩合后重排生成化合物VI，化合物IV、VI与氨缩合生成化合物VII，化合物VII进一步氧化反应得式I所述兰索拉唑，。2.按照权利要求1所述兰索拉唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1.以有机碱为催化剂，在-15~30℃的温度范围内，丙炔醛与三氟乙醇经加成反应生成式IV所述三氟乙氧基丙烯醛；所述有机碱选自叔丁醇钾、乙醇钠，反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚；步骤2.2-巯基苯并咪唑经氯化反应生成式V所述苯并咪唑-2-次磺酰氯；氯化试剂选自氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯；在-15℃至回流反应，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；步骤3.3-羟基-2-丁酮与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，再加入式V所述苯并咪唑-2-次磺酰氯，在0~20℃反应，生成式VI所述1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮；所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环；步骤4.式VI所述1-[(1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]-2-丁酮与有机碱在-20~0℃的温度范围内混合，加入式IV所述三氟乙氧基丙烯醛（），在0~20℃反应1~4小时，再加入氨试剂，在20~60℃反应，生成化合物VII所述2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑；反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环，所述有机碱选自叔丁醇钾、氢化钠，所述氨试剂选自氨水、氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、甲酸铵；步骤5.在氧化剂存在下，2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,4-二氢吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式VII）经氧化反应得2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（式I），即兰索拉唑；所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、2,3-二氯-5,6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁松军，王宁宁，刘彦东，李路路，孔令强，苗华明，蔡亚辉，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37