一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法技术

技术编号:19708766 阅读:41 留言:0更新日期:2018-12-08 16:52
本发明专利技术属于医药化学领域,具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法,该方法包括:步骤1)以式II化合物5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯和式III化合物2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物,所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应;步骤2)加入醇,灭活过量的2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯;步骤3)加入3‑甲氨基‑1,2‑丙二醇,和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。该制备方法避免已知纯化式IV化合物方法中用水促使析晶时产生粘底的现象,式I化合物无需多次纯化,产物收率高,纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法
本专利技术属于医药化学领域,具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法。
技术介绍
碘比醇注射液是法国Guerbet公司研制出的一种非离子型造影剂,其主要成分为5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N,N’-二甲基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺。其具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点,主要用于尿路静脉造影、动脉造影、头颅和全身计算机断层扫描以及静脉血管数字减影等。目前,国内尚无工业化生产的碘比醇,主要依赖于进口。曾有文献[段蓉,刘洋,黄齐茂,奚江波等.武汉工程大学学报,2010,30(5):25-27]报道了碘比醇的合成路线。该文献中,以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料,以DMAc为溶剂,TEA为缚酸剂,与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯发生酰氯的氨解反应,再用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶。该中间体在以异丙醇为溶剂,TEA为缚酸剂的条件下,与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰氯的氨解反应,经旋蒸,离子交换,柱层析纯化得到碘比醇中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N’-二甲基-N,N’-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺。两步总收率39.2%。但该路线存在以下缺陷:(1)用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶时会发生粘壁现象,不利于工业化生产;(2)上式步骤2所得产物纯度低,需多步纯化,纯化后收率低,也不宜用于工业生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法,包括:步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物,所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应;步骤2)加入醇,灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯;步骤3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇,和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。在本专利技术的部分实施方式中,所述步骤2)中的醇选自C1-6醇中的一种或多种;优选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种;更优选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。在本专利技术的部分实施方式中,所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值,以灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯。步骤2)中醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量;优选2-8倍量;更优选2-6倍量。在本专利技术的部分实施方式中,所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺;优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一-7-烯(DBN)中的一种或多种,更优选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。在本专利技术的部分实施方式中,所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-20倍量,优选1-15倍量,更优选2-10倍量。在本专利技术的部分实施方式中,所述步骤3)反应结束后,用大孔树脂纯化;优选地,用大孔树脂纯化,不需用离子交换树脂或硅胶柱层析纯化。在本专利技术的部分实施方式中,所述大孔树脂选自HDP400型大孔树脂。在本专利技术的部分实施方式中,所述用大孔树脂纯化的步骤在pH值6.0~8.0的条件下进行,优选在pH值6.5~7.5的条件下进行。在本专利技术的部分实施方式中,所述用大孔树脂纯化的步骤中,洗脱液为10%~50%乙醇/水溶液(体积百分数),优选自30%~50%乙醇/水溶液。在本专利技术的部分实施方式中,所述用大孔树脂纯化的步骤中,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~200mL(装柱后体积)大孔树脂计算;优选地,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~100mL大孔树脂计算;更优选地,大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需30~100mL大孔树脂计算。本专利技术中,所述理论产量指假设收率是100%的产量。示例性地,如果所述大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15~200mL大孔树脂计算,假设式I化合物的理论产量是150g,则需要2250~30000mL大孔树脂进行纯化。本专利技术中,所述“所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应”是指反应结束后,不需要经过例如浓缩蒸发除去溶剂、降温或加入反溶剂促使目标物质析晶等方法得到纯化的、呈油状或固体状的式IV化合物,所得式IV化合物溶解于溶液状态的体系中直接参与下一步反应。本专利技术提供的式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法,具有如下优势:1)式IV化合物不需要经后处理直接参与下一步反应,与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生氨解反应,缩短操作步骤和节约物料纯化成本,并且避免已知纯化方法中用水促使式IV化合物析晶时产生粘底的现象,适合工业化生产;2)反应结束后所得式I化合物用大孔树脂纯化,不需要离子交换树脂或硅胶柱层析纯化,无需多次纯化,纯化方法简便,所得产品纯度高;3)收率明显提高。具体实施方式本专利技术将通过以下实施例作详细说明,作为实施例仅仅是解释性的而非意欲限制本专利技术的范围。实施例15-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入异丙醇15.2g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物116.2g收率77.7%(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计),HPLC检测纯度为99.0%。实施例25-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc,室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol),于55℃反应20h。HPLC检测反应完全,加入甲醇8.1g(251.8mmol),搅拌半小时,降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol),搅拌半小时,保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g,半小时滴加完毕,室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL,2mol/L的盐酸调节pH值至中性,用4.5LHPD400树脂吸附过夜,用30%乙醇洗脱收集产物点,浓缩洗脱液得产物113.1g收率75.7%(以5-氨基-本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法,

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法,包括:步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物,所得式IV化合物不经后处理,直接用于下步反应;步骤2)加入醇,灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯;步骤3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇,和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种;优选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种;更优选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值;选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量;优选2-8倍量;更优选2-6倍量。4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺;优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛...

【专利技术属性】
技术研发人员:张爱明刘学民张喜全
申请(专利权)人:正大天晴药业集团股份有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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