2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了式(I)2‑取代氨基‑5‑三氟甲基‑8‑硝基苯并（硫代）吡喃‑4‑酮类化合物、其制备方法及在治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明专利技术涉及式(I)所示化合物及其药学可接受的盐以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，其中X、R1、R2、n如说明书所述。本发明专利技术旨在制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与结核分枝杆菌耐药相关的问题。

【技术实现步骤摘要】
2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
特别涉及通式(I)所示的2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
技术介绍
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，根据世界卫生组织2016年全球结核病报告显示，2015年全球新发结核病病例1000余万，死亡150万。结核病现在与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。化学治疗是结核病治疗的主要手段。随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之近年来耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)的发病率呈上升趋势，严重威胁着全球结核病的防控。因此，研发新型抗结核药物以治疗与控制结核病，尤其是耐药结核尤为迫切。此外，对于新的抗结核药物也需要具有高效力、能够缩短治疗时间、并具有高安全性的特点等。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖并具有抗结核分枝杆菌活性的2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物。本专利技术人发现，2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物具有较好的抗结核分枝杆菌作用，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题。本专利技术基于以上发现而得以完成。专利技术概述为此，本专利技术第一方面提供通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X为O或S；n为0、1、2或3；R1为H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C9杂芳基；所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1和R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、苄基、环己基甲基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。在一优选例中，所述化合物结构式如(II)所示：其中，R1、R2和n定义同本专利技术第一方面所述。在另一优选例中，所述化合物结构式如(III)所示：其中，R1、R2和n定义同本专利技术第一方面所述。在另一优选例中，如式(II)或(III)所示，其中，n为0或1；R1为H、CH3或环丙基；R2为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基和取代或未取代的噻唑基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、苄基、环己基甲基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。本专利技术中所述的药学上可接受的盐为本专利技术化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。根据本专利技术第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本专利技术目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)及其药学可接受的盐。根据本专利技术第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：本专利技术第二方面提供了制备本专利技术第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：化合物A在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷)中，与胺类化合物NHR1(CH2)nR2，在缩合试剂(例如CDI、DCC、EDCI\HOBT、HATU，优选DCC)的作用下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，置于-10℃-20℃或室温中反应1-24小时，其中优选室温反应8-15小时，得到式B所示化合物；式B所示化合物在适当的溶剂(例如DMF、DMSO，优选DMF)中，在碱性条件(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾)下，在惰性气体(Ar或N2)保护下，于室温或20-110℃下反应0.5-12小时，优选110℃条件下反应1-5小时，得到式(II)化合物。本专利技术中的化合物A参考现有出版物中已知的方法即可容易制得，例如(J.Med.Chem.2007,50,3369-3379)。化合物C与二硫化碳在合适的溶剂(例如甲苯、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO，优选DMSO)中，在碱性条件(例如NaH、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钠)下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，于-10-30℃下反应10-60分钟，优选15-25℃下15-30分钟，随后在15-25℃下加入MeI，反应30-60分钟，得到化合物D；化合物D与胺类化合物NHR1(CH2)nR2，在合适的溶剂(例如叔丁醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、DMF、DMSO，优选异丙醇)中，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，于80-160℃下反应1-48小时，优选120-140℃反应20-25小时，得到式(III)化合物。本专利技术第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本专利技术第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，或者本专利技术第三方面任一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这方面。这些方面及其他的方面内容将在下面做更加具体完整的描述。专利技术详述下面对本专利技术的各个方面和特点作进一步的描述。本专利技术所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本专利技术不一致时，以本专利技术的表述为准。此外，本专利技术使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本专利技术仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本专利技术所表述的含义为准。下面是本专利技术所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。一般而言，术语“取代或未取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构始终不只有一个位置能被选自具体基团得一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。Ci-Cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C1-C3烷基指具有1至3个(包含1和3)碳原子的烷基。例如C2-C9杂芳基指具有2至9个(包含2和9)碳原子的杂芳基，包含四氮唑基、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基。如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中，X为O或S；n为0、1、2或3；R1为H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；R2为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C9杂芳基；所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1和R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、苄基、环己基亚甲基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示；其中，R1、R2和n定义同权利要求1。3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示；其中，R1、R2和n定义同权利要求1。4.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，n为0或1；R1为H、CH3或环丙基；R2为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基和取代或未取代的噻唑基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、苄基、环己基亚甲基、卤代C1-C3烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄海洪，李鹏，李刚，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11