抗焦虑氘代化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供由结构式I所代表的化合物：

【技术实现步骤摘要】
抗焦虑氘代化合物及其医药用途
本专利技术涉及具有抗焦虑作用的4-丁基-α-沉香呋喃的氘代衍生物，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物及其药物组合物用于制备抗焦虑药物的用途。
技术介绍
焦虑症是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和植物神经活动障碍的精神失调疾病。目前临床治疗药物以苯二氮卓类药物及丁螺环酮为主。现有药物起效慢、副作用大，限制了其临床应用。因此，需要开发新的疗效更好、毒副作用低的抗焦虑药物。4-丁基-α-沉香呋喃(4-butyl-α-agarofuran，BAF)是通过对沉香有效成分进行结构改造发现的，具有显著抗焦虑活性。但是其口服生物利用度低；而且对肝脏细胞色素P450代谢酶CYP1A2和CYP2E1具有显著的诱导作用，从而带来药物相互作用的风险(EnLi，etal.EffectofbuagafuranonlivermicrosomalcytochromeP450inrats。JAsianNaturalProductsResearch.2010；12：371-381。)
技术实现思路
本专利技术提供由结构式I所代表的化合物：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。本专利技术提供的由结构式I所代表的化合物，选自如下结构：本专利技术还提供含有式I所代表的化合物作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。本专利技术还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗焦虑症的药物中的用途。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。参考实施例14-丁基-α-沉香呋喃(BAF)的制备参考实施例1.1中间体i的制备在100ml4.6M的硫酸中加入20克(+)-二氢香芹酮，室温搅拌12h；然后先用20ml正己烷萃取，再将水层用二氯甲烷提取(50mlx2)；合并二氯甲烷提取液，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥。滤去固体，将滤液减压蒸去溶剂，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得i18g。参考实施例1.2中间体ii的制备在50ml95％的乙醇中加入2.3g氢氧化钾；搅拌下加入17gi于50ml异丙醚的溶液。搅拌，冷却至-10℃，在1.5小时内滴加入8.4g甲基乙烯基酮。加完后继续搅拌30分钟；冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH中性；滤取沉淀，用异丙醚洗涤，减压蒸干，得到8.2gii。参考实施例1.3中间体iii的制备在1000ml烧瓶中加入300ml水和250ml石油醚，搅拌下依次加入8gii和22.4gKOH；于70-80℃油浴中加热搅拌5小时。将反应液冷却至室温，分出石油醚层，用1M盐酸中和，用盐水洗，蒸干溶剂，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯梯度(10∶1到3∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得4.5giii。参考实施例1.4中间体iv的制备在30ml特丁醇中，加入0.84g钾，溶解后加入4giii，加热回流；滴加入2.5g溴代正丁烷于10ml正丁醇的溶液，于20分钟内加完；继续搅拌15分钟，冷却至0℃，以20ml水稀释，用1M盐酸中和。减压蒸去有机层，残留物用乙酸乙酯50ml提取，将提取液用无水硫酸钠干燥；滤去固体，将滤液减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗，得iv3.1g.参考实施例1.5中间体v的制备在10ml甲醇中加入0.56giv，搅拌溶解；然后加入0.16gNaBH4。搅拌反应3小时；将反应液冰浴，用1M盐酸中和。减压蒸去有机层，残留物用乙酸乙酯20ml提取，将提取液用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥；滤去固体，将滤液减压蒸除溶剂，得v的粗品直接用于下步反应。参考实施例1.6BAF的制备在10ml甲醇中，加入0.56gv的粗品，搅拌溶解；依次加入10ml1M盐酸和20ml石油醚，搅拌3小时，分出有机层，依次用1MNaOH和盐水洗。用无水硫酸钠干燥；滤去固体，将滤液减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(40∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得BAF0.3g，[α]20D＝+16.9(c：1.3，丙酮)。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.89(s，3H)；0.90(s，3H)；1.04(m，1H)；1.18(m，1H)；1.25-1.29(m，4H)；1.36(s，3H)；1.41-1.75(m，8H)；1.92-2.00(m，5H)；2.21(dd，1H)；5.58(br，1H)。实施例1d2-BAF(I-1)的制备实施例1.1中间体d3-iv的制备取D2O(丰度99.5％)5ml，加无水碳酸钾至pH10，然后加入5mlCH3OD(丰度99.5％)；滴加0.8giv溶于5mlCH3OD(丰度99.5％)的溶液，25℃搅拌3小时；减压蒸干，加入D2O(丰度99.5％)5ml，用无水碳酸钾调节pH10，然后加入5mlCH3OD(丰度99.5％)，25℃搅拌3小时；减压蒸干，得到d3-iv的粗品。实施例1.2中间体d2-v的制备在d3-iv的粗品中，加入10mlCH3OD(丰度99.5％)，搅拌，过滤；在滤液中加入0.15gNaBH4，搅拌反应3小时；将反应液冰浴，用1M盐酸中和。减压蒸去有机层，将残留物用乙酸乙酯20ml提取，用盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥；滤去固体，减压蒸去溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗，收集所需组分，减压蒸干，得d2-v0.32g。实施例1.3目标化合物I-1的制备将d2-v0.32g溶于5ml甲醇中，搅拌下依次加入5ml1M盐酸和10ml石油醚，搅拌3小时，分出有机层，依次用1MNaOH和盐水洗。将有机层用无水硫酸钠干燥；滤去固体，将滤液减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(40∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I-10.25g。[α]20D＝+16.7(c：1.3，丙酮)。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.89(s，3H)；0.90(s，3H)；1.04(m，1H)；1.18(m，1H)；1.24-1.28(m，4H)；1.36(s，3H)；1.41-1.75(m，8H)；1.95-2.01(m，3H)；2.21(dd，1H)；5.57(s，1H)。用质谱法测定氘的丰度为98.6％。实施例2d3-BAF(I-2)的制备参照实施例1.2的方法，将d3-iv用NaBD4(氘的丰度98％)还原，制得d3-v。参照实施例1.3的方法，将d3-v与1M盐酸反应，制得I-2。[α]20D＝+16.7(c：1.3，丙酮)。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.89(s，3H)；0.90(s，3H)；1.04(m，1H)；1.18(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式I所代表的化合物：

【技术特征摘要】
1.结构式I所代表的化合物：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，杨家俊，
申请(专利权)人：泰州华元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32