抗脑损伤氘代化合物及其医药用途制造技术

1、本发明专利技术提供由结构式I所代表的化合物，及其S‑异构体及R‑异构体，及其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
抗脑损伤氘代化合物及其医药用途
本专利技术涉及具有脑血管活性的3-正丁基苯酞的氘代衍生物，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物及其药物组合物用于制备治疗脑损伤药物的用途。
技术介绍
脑缺血损伤高具有发病率、致残率和死亡率，是危害人类生命健康的重大疾病。3-正丁基苯酞(3-n-Butylphthalide，NBP)是具有较好脑血管活性和较高安全性的脑缺血损伤治疗药物；NBP的内酯开环后形成的2-(α-羟基丁基)-苯甲酸[2-α-hydroxyl-butyl)-benzoicacid，HPBA]作为NBP的前药，在体内可以转化为NBP发挥脑血管活性。但是3-正丁基苯酞口服生物利用度低，而且在临床应用中发现其具有一定的肝脏副作用(1.CuiLY，etal.ChineseJNeurology，2008；41：727-730.2.CuiLY，etal.ChineseJNeurology，2005；38：251-254.3.CuiLY，etal.ChinMedJ(Engl)，2013；126：3405-3410。).
技术实现思路
本专利技术提供由结构式I所代表的化合物：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；X、Y为OH；X、Y也可以缩合为O；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。当X和Y为OH时，本专利技术提供结构式Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐：式Ib中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。当X和Y缩合为O时，本专利技术提供结构式Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐：式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。结构式Ia和Ib所代表的化合物分子中具有1个手性中心，具有一对手性异构体。可以通过拆分或手性合成的方法获得单一的S-异构体或R-异构体。因此本专利技术还提供由结构式Ia或Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐的S-异构体或R-异构体。本专利技术还提供含有式I所代表的化合物作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。本专利技术还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗脑损伤的药物中的用途。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。参考实施例13-正丁基苯酞(NBP)的制备参考实施例1.1溴代正丁烷格氏试剂的制备在配置有搅拌器、恒压滴液漏斗和带有CaCl，干燥器的回流冷凝管的三口瓶中，加入0.56gMg粉，N2保护下加入5mL无水四氢呋喃；搅拌下滴加3.2g溴代正丁烷溶于5mL的无水四氢呋喃的溶液；加完后，70℃回流1h，即得格氏试剂。参考实施例1.2邻戊酰基苯甲酸(i)的制备在三口瓶中加入30ml无水四氢呋喃，3g邻苯二甲酸酐和0.25g碘化铜，冷却至-5℃，缓慢滴加新制备的格氏试剂溶液；加完后室温继续搅拌2h，加5mL饱和NH4CI溶液淬灭反应，待反应平稳后再加入10％的HCI至pH2。减压蒸去四氢呋喃后，将水相用20mL甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂，得到i3.5g。参考实施例1.3NBP的制备在装有3.5gi的三口瓶中，加入40ml水，冰浴下搅拌，滴加10％的氢氧化钠溶液，至pH9-10；冷却至-0℃；缓慢加入0.55g硼氢化钠，加完后继续搅拌1h，冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH2-3；将反应液用20mL甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，加入20ml6M盐酸，室温搅拌2小时；分出有机相，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂后将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶丙酮(30∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得NBP1.9g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.45(qd，1H)；5.47(dd，1H)；1.98(m，2H)；1.80(m，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。参考实施例22-(α-羟基戊基)-苯甲酸钾(HPBK)及2-(α-羟基戊基)-苯甲酸(HPBA)的制备将NBP(1.9g，10.0mmol)溶于20ml甲醇中，搅拌下滴加10ml1N的KOH溶液，然后加热到50℃，搅拌反应0.5h，减压蒸去溶剂，加入10ml乙醚研磨，析出固体，过滤干燥，得HPBK1.8克。将HPPK用水溶解，冰浴冷却，搅拌下滴加5％稀盐酸，至pH2，将反应液用乙醚萃取(15mLx3)，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得到HPBA1.2g.核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.97(br，s，1H)；7.97(d，1H)；7.63(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.40(qd，1H)；6.65(m，1H)；3.60(br，s，1H)；1.90(m，2H)；1.78(m，2H)；1.38-1.43(m，2H)；0.92(t，3H)。实施例1d1-NBP(Ia-1)的制备参照参考实施例1.3的方法，将i用NaBD4(氘丰度：98％)还原，制得Ia-1。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.88(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.52(tt，1H)；7.43(qd，1H)；1.98(t，2H)；1.80(m，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。实施例2d2-NBP(Ia-2)的制备实施例2.1d2-对邻戊酰基苯甲酸(d2-i)的制备取D2O(丰度99.5％)5ml，加无水碳酸钾至pH10，然后加入5mlCH3OD(丰度99.5％)；滴加0.8gi溶于5mlCH3OD(丰度99.5％)的溶液，室温搅拌12小时；减压蒸干，加入D2O(丰度99.5％)5ml，用无水碳酸钾调节pH10，然后加入5mlCH3OD(丰度99.5％)，室温搅拌12小时；减压蒸干，得到d2-i的粗品。实施例2.2d2-NBP(Ia-2)的制备d2-i的粗品中，加入D2O(丰度99.5％)10ml，加入0.5g氢氧化钠，室温搅拌，然后冷却至-0℃；缓慢加入0.13g硼氢化钠，加完后继续搅拌1h，冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH中性；将水相用20mL甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂后将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶丙酮(30∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式I所代表的化合物，及其S‑异构体及R‑异构体，及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.结构式I所代表的化合物，及其S-异构体及R-异构体，及其药学上可接受的盐：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；X、Y分别独立地为OH；X、Y缩合为O；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。2.根据权利要求1，结构式Ia所代表的化合物，及其S-异构体及R-异构体：式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。3.根据权利要求1，结构式Ib所代表的化合物，及其...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，杨家俊，
申请(专利权)人：泰州华元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32