【技术实现步骤摘要】
一种噻唑酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
本专利技术涉及一种噻唑酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
在世界范围内,恶性肿瘤(即癌症)是发病和死亡的主要原因,2012年约有1400万新发癌症比例。世界卫生组织预计今后二十年新发病例数将增加约70%。由于目前临床使用治疗癌症药物呈现出抗药性、药效时间依赖性以及有明显的毒副作用等缺点,寻找结构新颖、安全高效的药物已成为亟需解决的问题。细胞凋亡(某些情况下又可称为细胞程序性死亡)是一种去除衰老细胞或异常细胞的正常死亡机制,该机制的紊乱与多种疾病的发生有直接的关系。自上世纪90年代以来,人们逐渐发现肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致(Okada,H.;Mak,T.W.Nat.Rev.Cancer2004,4,592-603)。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制,肿瘤细胞因而得以过度增生;另外,凋亡机制被抑制也使得肿瘤细胞对化疗药物的耐受性增强(Igney,F.H.;Krammer,P.H.Nat.Rev.Cancer2002,2,277-288)。因此,以细胞凋亡过程中的关键调控因子为分子靶标,设法恢复肿瘤细胞中的凋亡机制,进行新型抗肿瘤药物研发的策略在最近十多年来得到了国内外医药界的重视和推广。(Reed,J.C.Nat.Rev.DrugDiscov.2002,1,111-121;Andersen,M.H.;Becker,J.C.;Straten,P.Nat.Rev.DrugDiscov.2005,4,399-409;Belmar,J.;Fesik,S.W.Pharmacol.T ...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的噻唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,
【技术特征摘要】
2017.05.27 CN 20171039226731.一种如式I所示的噻唑酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其中,X为CH或N;R1为氢、卤素、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、C1~C6直链或支链烃基、羟基、羟基取代的C1~C6直链或支链烃基、卤素取代的C1~C4烷基、卤素取代的C1~C4烷氧基、卤素取代的C1~C4烷硫基、C3~C7的环烷基、C3~C7的环烯基、R1-1取代或未取代的苯环、“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”、或、R1-1独立地为卤素或C1~C4烷氧基;R1-2为R1-2-1取代或未取代的C6~C10芳基;R1-2-1为C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或卤素;R3为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1~C6直链或支链烃基、C1~C4烷氧基、C3~C7的环烷基、C3~C7的环烯基、C3~C7环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基、或、苄基;R4为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;R5独立地为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、C1~C6直链或支链烃基、R5-1取代或未取代的苯环、或、R5-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;所有的R5-1和R5-2独立地为硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、C1~C4烷基、卤素、或、C1~C4烷氧基。2.如权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1中的卤素为氟、氯、溴或碘;和/或,R1中的C1~C4烷氧基为甲氧基;和/或,R1中的C1~C6直链或支链烃基为C1~C4直链烃基;和/或,当所述的R1为“羟基取代的C1~C6直链或支链烃基”时,所述的羟基的个数为一个或多个;和/或,当所述的R1为“羟基取代的C1~C6直链或支链烃基”时,所述的“羟基取代的C1~C6直链或支链烃基”为“羟基取代的C1~C4直链烃基”;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷基”时,所述的“卤素”的个数为一个或多个,当存在多个卤素时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷基”时,所述的“卤素”独立地为氟、氯或溴;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷氧基”时,所述的“卤素”的个数为一个或多个,当存在多个卤素时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷氧基”时,所述的“卤素”独立地为氟、氯或溴;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷硫基”时,所述的“卤素”的个数为一个或多个;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷硫基”时,所述的“卤素”独立地为氟、氯或溴;和/或,当所述的R1为“R1-1取代或未取代的苯环”时,所述的R1-1的个数为一个或多个,当存在多个R1-1时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1为“R1-1取代或未取代的苯环”时,所述的R1-1为独立地处于所述苯环与连接位点的邻位、间位或对位;和/或,R1中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~2个,5~9元的杂芳基”;和/或,当所述的R1-1为卤素时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R1-1为C1~C4烷氧基时,所述的C1~C4烷氧基为甲氧基;和/或,当所述的R1-2为R1-2-1取代或未取代的C6~C10芳基时,所述的R1-2-1的个数为一个或多个,当存在多个R1-2-1时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1-2为R1-2-1取代或未取代的C6~C10芳基时,所述的“C6~C10芳基”为苯基或萘基;和/或,当所述的R1-2-1为C1~C4烷基时,所述的C1~C4烷基为甲基;和/或,当所述的R1-2-1为C1~C4烷氧基时,所述的C1~C4烷氧基为甲氧基;和/或,当所述的R1-2-1为卤素时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,R3中的“C1~C6直链或支链烃基”为C1~C4直链烃基;和/或,R3中的“C1~C4烷氧基”为甲氧基;和/或,R3处于所述苯环与双键连接位点的邻位、间位或对位;和/或,R4中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~2个,5~6元的杂芳基”;和/或,R5中的“C1~C4烷氧基”为甲氧基;和/或,R5中的“C1~C6直链或支链烃基”为C1~C4直链烃基;和/或,当所述的R5为“R5-1取代或未取代的苯环”时,所述的R5-1的个数为一个或多个,当存在多个R5-1时,它们相同或不同;和/或,当所述的R5为“R5-1取代或未取代的苯环”时,所述的R5-1独立地处于所述苯环与砜基连接位点的邻位、间位或对位;和/或,当所述的R5为“R5-2取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”时,所述的R5-2的个数为一个或多个,当存在多个R5-2时,它们相同或不同;和/或,当所述的R5为“R5-2取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”时,所述的R5-2独立地处于所述杂芳基与砜基连接位点的邻位、间位或对位;和/或,当所述的R5为“R5-2取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”时,所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~2个,5~6元的杂芳基”;和/或,当所述的R5-1为卤素时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R5-1为C1~C4烷氧基时,所述的C1~C4烷氧基为甲氧基;和/或,当所述的R5-1为C1~C4烷基时,所述的C1~C4烷基为甲基;和/或,当所述的R5-2为卤素时,所述的卤素为氟、氯或溴;和/或,当所述的R5-2为C1~C4烷氧基时,所述的C1~C4烷氧基为甲氧基;和/或,当所述的R5-2为C1~C4烷基时,所述的C1~C4烷基为甲基。3.如权利要求2所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1中的C1~C6直链或支链烃基为甲基;和/或,当所述的R1为“羟基取代的C1~C6直链或支链烃基”时,所述的羟基的个数为1个、2个或3个;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷基”时,所述的“卤素”的个数为1个、2个、3个、4个或5个,当存在多个卤素时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷氧基”时,所述的“卤素”的个数为1个、2个、3个、4个或5个,当存在多个卤素时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷硫基”时,所述的“卤素”的个数为1个、2个、3个、4个或5个;和/或,当所述的R1为“R1-1取代或未取代的苯环”时,所述的R1-1的个数为1个、2个、3个、4个或5个,当存在多个R1-1时,它们相同或不同;和/或,R1中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”为噻吩基或吲哚基;和/或,当所述的R1-2为R1-2-1取代或未取代的C6~C10芳基时,所述的R1-2-1的个数为1个、2个、3个、4个或5个,当存在多个R1-2-1时,它们相同或不同;和/或,当所述的R1-2为苯基时,所述的R1-2-1独立地处于所述苯基与甲基连接位点的邻位、间位或对位;和/或,R3中的“C1~C6直链或支链烃基”为甲基;和/或,R4中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为噻吩基或吡啶基;和/或,R5中的“C1~C6直链或支链烃基”为甲基;和/或,当所述的R5为“R5-1取代或未取代的苯环”时,所述的R5-1的个数为1个、2个、3个、4个或5个,当存在多个R5-1时,它们相同或不同;和/或,当所述的R5为“R5-2取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”时,所述的R5-2的个数为1个、2个、3个、4个或5个,当存在多个R5-2时,它们相同或不同;和/或,当所述的R5为“R5-2取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”时,所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为噻吩基或异噁唑基。4.如权利要求3所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,当所述的R1为“羟基取代的C1~C6直链或支链烃基”时,所述的“羟基取代的C1~C4直链烃基”为羟甲基;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷基”时,所述的“卤素取代的C1~C4烷基”为三氟甲基;和/或,当所述的R1为“卤素取代的C1~C4烷氧基”时,所述的“卤素取代的C1~C4烷氧基”为三氟甲氧基;和/或,当所述的R1为“R1-1取代或未取代的苯环”时,所述的“R1-1取代的苯环”为4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基或2-氯-苯基;和/或,当R1中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”为噻吩基时,所述的噻吩基为噻吩-2-基;和/或,当R1中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”为吲哚基时,所述的吲哚基为吲哚-2-基;和/或,当所述的R1-2为R1-2-1取代或未取代的C6~C10芳基时,所述的“R1-2-1取代的C6芳基”为4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基或4-氯-苯基;和/或,当R4中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为噻吩基时,所述的噻吩基为噻吩-2-基;和/或,当R4中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为吡啶基时,所述的吡啶基为吡啶-3-基;和/或,当所述的R5为“R5-1取代或未取代的苯环”时,所述的“R5-1取代的苯环”为4-甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、3-硝基-苯基、2-硝基-苯基或4-乙酰氨基-苯基;和/或,当所述的R5为“R5-2取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”时,所述的“R5-2取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”为3,5-二甲基-异噁唑-4-基。5.如权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1为甲基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、2-噻吩基、2-吲哚基、苄基、4-甲氧基苄基、4-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氯-苄基、或、萘基-1-甲基;和/或,R3为硝基、甲磺酸基、2-噻吩-磺酸基、3-吡啶-磺酸基、4-甲基-苯磺酸基、4-甲氧基-苯磺酸基、4-三氟甲基-苯磺酸基、4-三氟甲氧基-苯磺酸基、4-氟-苯磺酸基、4-氯-苯磺酸基、4-硝基-苯磺酸基、3-硝基-苯磺酸基、2-硝基-苯磺酸基、4-乙酰氨基-苯磺酸基、3,5-二甲基-4-噁唑-苯磺酸基、甲磺酰氨基、4-甲基-苯磺酰氨基、4-氯-苯磺酰氨基、4-氟-苯磺酰氨基、4-甲氧基-苯磺酰氨基、4-三氟甲基-苯磺酰氨基、4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基、4-硝基-苯磺酰氨基、3-硝基-苯磺酰氨基、2-噻吩-苯磺酰氨基、或、4-乙酰氨基-苯磺酰氨基。6.如权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1为C1~C6直链或支链烃基、R1-1取代或未取代的苯环、“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”、或、和/或,R3为硝基、和/或,R4为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;和/或,R5独立地为C1~C6直链或支链烃基、R5-1取代或未取代的苯环、或、R5-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”。7.如权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R3为硝基、R4为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;R5独立地为C1~C6直链或支链烃基、R5-1取代或未取代的苯环、或、R5-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”。8.如权利要求6所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1为C1~C6直链或支链烃基、R1-1取代或未取代的苯环、“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”、或、R3为硝基、R4为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;R5独立地为C1~C6直链或支链烃基、R5-1取代或未取代的苯环、或、R5-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”。9.如权利要求1所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,其中,X为CH或N;R1为氢、卤素、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、C1~C6直链或支链烃基、羟基、羟基取代的C1~C6直链或支链烃基、卤素取代的C1~C4烷基、卤素取代的C1~C4烷氧基、卤素取代的C1~C4烷硫基、C3~C7的环烷基、C3~C7的环烯基、R1-1取代或未取代的苯环、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”;R1-1独立地为卤素或C1~C4烷氧基;R3为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1~C6直链或支链烃基、C3~C7的环烷基、C3~C7的环烯基、C3~C7环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基、或、苄基;R4为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;R5独立地为氢、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、C1~C6直链或支链烃基、R5-1取代或未取代的苯环、或、R5-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;所有的R5-1和R5-2独立地为硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、卤素、或、C1~C4烷氧基。10.如权利要求9所述的噻唑酰胺类化合物I或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1为C1~C6直链或支链烃基、R1-1取代或未取代的苯环、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~10元的杂芳基”;和/或,R3为3-硝基、4-硝基、和/或,R4为“杂原子为N、O和S中的一种或多种,杂原子数为1~4个,5~6元的杂芳基”;和/或,R5为C1~C6直链或支链烃基、R5-1取代或未取代的苯环、或、R5-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员:王任小,郭春,俞飚,李杨峰,李嫣,安然,徐耀春,周宓,李晴,孔文娜,李婕,
申请(专利权)人:中国科学院上海有机化学研究所,
类型:发明
国别省市:上海,31
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