一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种川芎嗪‑安赛蜜盐，属于化学制药领域，由盐酸川芎嗪和安赛蜜钾制成。其制备方法条件温和，操作简单，过滤后杂质含量低，重现性好，生产成本较低。本发明专利技术制备的川芎嗪‑安赛蜜盐可以有效的避免有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性，并可以有效改善川芎嗪的口感。

【技术实现步骤摘要】
一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法
本专利技术涉及化学制药领域，特别是涉及一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法。
技术介绍
川芎嗪(ligustrazine，TMP)为伞形科蒿木属植物川芎根茎中主要活性生物碱，难溶于水。盐酸川芎嗪(ligustrazinehydrochloride)为2,3,5,6-四甲基吡嗪盐酸盐二水合物，具有活血化瘀，扩张血管，增加冠状动脉和脑血管血流，改善微循环，抗血小板凝集和血栓形成等作用，是国内缺血性脑血管病的常用药物。目前临床应用剂型为注射剂、口服剂等。而口服剂型对胃黏膜刺激大，且首过效应明显，生物利用度低；注射给药易引起局部疼痛和过敏反应等，且川芎嗪半衰期短，普通制剂必须频繁给药，血药浓度波动大，维持血药浓度短。磷酸川芎嗪(teramethylpyrazinephosphate)为川芎嗪的磷酸盐,临床应用主要有片剂、注射剂和胶囊剂等，口服应用时有难闻气味，口感较差，且也存在生物利用低等问题。中国专利申请号为200810010724.9的专利公开了川芎嗪的甲磺酸盐，克服了川芎嗪本身易吸湿、易升华的缺陷，并且专利中与现有的两种川芎嗪盐进行了稳定性的对比，川芎嗪甲磺酸盐具有更加稳定的物理性质。但是甲磺酸盐在用乙酸乙酯或者其他醇类作溶剂的工艺处理过程中极易形成甲磺酸酯，而欧洲药物评审委员会(EMEA)和人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)制定的指导原则将甲磺酸酯列入了基因毒性杂质。中国专利申请号为201410395736.3的专利公开了富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物，并利用升华性比较试验证实，富马酸川芎嗪的稳定性要明显优于盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪，但是未对川芎嗪的口感进行改善，还存在口感较差的问题。因此，本专利技术研究了一种川芎嗪-安赛蜜盐，有效的避免了有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性，更重要的是可以有效改善川芎嗪的口感。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，使川芎嗪-安赛蜜盐可以有效避免有害物质的引入，增加川芎嗪的稳定性，以及可以有效改善川芎嗪的口感。为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：本专利技术提供一种川芎嗪-安赛蜜盐，其特征在于：由盐酸川芎嗪和安赛蜜钾制成。优选的，所述盐酸川芎嗪和安赛蜜钾的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。优选的，所述川芎嗪-安赛蜜盐的X射线粉末衍射图中在衍射角度2θ＝8.4±0.2、12.0±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.8±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、21.5±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、23.0±0.2、23.2±0.2、24.1±0.2、24.9±0.2、26.8±0.2、27.8±0.2、29.2±0.2、30.3±0.2、32.1±0.2度处具有特征峰。本专利技术还提供一种川芎嗪-安赛蜜盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1)准确称量权利要求2所述的原料，将盐酸川芎嗪溶于水中；2)在步骤1)中加入安赛蜜钾，搅拌；3)静置过夜，过滤，收集所得结晶性粉末，干燥后，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。优选的，步骤1)中，所述盐酸川芎嗪溶于水中的浓度≥80mg/mL。优选的，步骤2)中，搅拌温度为25～45℃，搅拌时间≥6h。优选的，所述搅拌时间为6h～24h。本专利技术公开了以下技术效果：1.本专利技术川芎嗪-安赛蜜盐与现有的盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪相比，具有更稳定的物理性质，在同样的条件下其升华性明显得到改善，而且制备得到的川芎嗪-安赛蜜盐是甜的，口感得到了大大的改善，不会有难闻气味。2.本专利技术制备方法条件温和，操作简单，过滤后杂质含量低，重现性好，生产成本较低；而且得到的川芎嗪-安赛蜜盐的稳定性得到了有效提高，有效的避免了有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性。附图说明图1本专利技术实施例1的实测粉末X射线衍射图；图2为盐酸川芎嗪的实测粉末X射线衍射图；图3为安赛蜜钾的实测粉末X射线衍射图；图4为本专利技术实施例1热重分析(TG)图；图5为本专利技术实施例1差示扫描量热分析(DSC)图；图6为盐酸川芎嗪的差示扫描量热分析(DSC)图；图7为安赛蜜钾的差示扫描量热分析(DSC)图；图8为本专利技术实施例1红外光谱分析(IR)图；图9为盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪和实施例1制备的川芎嗪-安赛蜜盐的重量丢失图；图10为磷酸川芎嗪和实施例1制备的川芎嗪-安赛蜜盐的口味得分图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1将4316.6mg盐酸川芎嗪溶于25mL水中，然后加入5031mg安赛蜜钾，在45℃条件下搅拌6h，搅拌速度为75r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。实施例2将1842mg盐酸川芎嗪溶于7mL水中，然后加入2146.9mg安赛蜜钾，在45℃条件下搅拌8h，搅拌速度为85r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。实施例3将427.4mg盐酸川芎嗪溶于2.52mL水中，然后加入529.8mg安赛蜜钾，在45℃条件下搅拌6h，搅拌速度为90r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。实施例4将2417.24mg盐酸川芎嗪溶于10mL水中，然后加入3017.36mg安赛蜜钾，在45℃条件下搅拌10h，搅拌速度为95r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。实施例5将172.66mg盐酸川芎嗪溶于1.55mL水中，然后加入210.24g安赛蜜钾，在45℃条件下搅拌8h，搅拌速度为100r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。对比例1称取1035.96mg盐酸川芎嗪溶于20mL水中，然后加入603.6mg安赛蜜钾，于20℃条件下搅拌4h，搅拌速度为85r/min，无结晶性白色粉末形成，即未得到川芎嗪-安赛蜜钾。试验例1、样品测定和结构表征对实施例1制备得到的川芎嗪-安赛蜜盐进行了测定和结构表征，具体如下：粉末X射线衍射(PXRD)采用Siemens5005衍射仪，测定样品前使用硅样品校准，符合要求后测定样品。测定条件：CuKα辐射，管电压为45kV，管流40mA，扫描范围5-35°，扫描步进间距为0.02°，扫描速度为1s每步。实施例1所得的川芎嗪-安赛蜜盐的粉末X射线衍射，如图1所示。图2为利用同样条件测试的盐酸川穹嗪的粉末X射线衍射图，图3为利用同样条件测试的安赛蜜钾的粉末X射线衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种川芎嗪‑安赛蜜盐，其特征在于：由盐酸川芎嗪和安赛蜜钾制成。

【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪-安赛蜜盐，其特征在于：由盐酸川芎嗪和安赛蜜钾制成。2.根据权利要求1所述的川芎嗪-安赛蜜盐，其特征在于：所述盐酸川芎嗪和安赛蜜钾的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。3.根据权利要求1所述的川芎嗪-安赛蜜盐，其特征在于：所述川芎嗪-安赛蜜盐的X射线粉末衍射图中在衍射角度2θ＝8.4±0.2、12.0±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.8±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、21.5±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、23.0±0.2、23.2±0.2、24.1±0.2、24.9±0.2、26.8±0.2、27.8±0.2、29.2±0.2、30...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵兴华，何欣，王晨光，孙常全，胡申烨，
申请(专利权)人：河北农业大学，
类型：发明
国别省市：河北,13