一种Perimidine醌类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物及化工技术领域，公开了一种Perimidine醌类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物上的应用。本发明专利技术中涉及到的Perimidine醌类衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示。本发明专利技术提供的衍生物合成路线较为简单，反应容易进行。本发明专利技术公开的上述衍生物对拓扑异构酶II有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。

【技术实现步骤摘要】
一种Perimidine醌类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物及化工
，更具体地，涉及一种Perimidine醌类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
拓扑异构酶是一类广泛存在于真核生物体内和细菌内的，解决DNA在复制、转录、和染色体分离中产生的拓扑问题的酶，其作为一个重要的抗肿瘤药物靶点成为当前研究热点。自从美国国家癌症研究所(NCI)首次将醌结构认定为抗肿瘤活性的重要药效团以来，醌类化合物的研究引起了研究者们大量兴趣。其中包括1,2萘醌(邻醌)和1,4萘醌(对醌)两类，它们都广泛存在于许多天然产物中，且表现出多种生物活性，例如抗肿瘤、抗菌、抗病毒等。其中许多邻醌类化合物，包括沙而威辛、β-拉帕醌、董尼酮、曼宋酮等都具有良好的的抗肿瘤活性；进一步研究证实这些化合物对拓扑异构酶都有一定的抑制作用，由此可知邻醌结构对化合物发挥抗肿瘤活性起着非常重要的作用。另一个方面，Perimidine是一类萘嵌间二氮杂苯为母核的化合物，研究表明这类化合物具有一定的抗增殖活性，但是作用机制还不是很明确。基于这一点，我们将邻醌结构与Perimidine母核相结合，设计并合成Perimidine醌类衍生物，以期望得到具有良好抗肿瘤活性的小分子化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种Perimidine醌类衍生物。本专利技术的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法。本专利技术再一目的在于提供上述Perimidine醌类衍生物的应用。本专利技术的目的通过以下技术方案实现：本专利技术提供了一种Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，所述的Perimidine醌类衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示：其中，R1为烷基、环烷基、芳基、取代芳基或芳杂环基，R2为烷基，R3为氢或卤素。优选地，R1为C1～C10烷基、C3～C10的环烷基、苯基、取代苯基或芳杂环基。优选地，取代苯基为被卤素、胺基、烷基或烷氧基取代的苯基。优选地，R2为C1～C5直链烷基。优选地，R3为氢、氯或溴。优选地，R1为甲基、乙基、环丙基、环己基、苯胺基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、噻吩基、呋喃基、N-乙基咔唑基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-烷氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基。本专利技术同时提供所述的Perimidine醌类衍生物的制备方法，包括以下步骤:S1.1,8二氨基萘与醛反应得到结构式如式(III)所示的化合物；S2.对步骤S1所得结构式(III)所示的化合物上的-NH进行烷基化，得到结构式如式(IV)所示的化合物；S3.对步骤S2所得如结构式(IV)所示的化合物进行硝基化，再经过还原，氧化，最后分别与NCS，NBS反应得到结构式如式(I)或式(II)所示的化合物；实验证明，本专利技术所公开的新型Perimidine醌类衍生物对topoisomeraseII抑制作用较好，在体外实验中，化合物b-16和b-21在体外实验中显示分别在5μM和2.5μM下可以完全抑制拓扑异构酶II对超螺旋DNA的解旋作用，远高于阳性对照VP-16(etoposide)的抑制浓度(100μM)。而且与传统的拓扑异构酶II毒剂相比，该类衍生物是一类催化型抑制剂，它不会形成酶‐DNA‐药物三元复合物，因此不会引起DNA的损伤；所以从机制上说，该类衍生物可能具有更低的毒副作用。另外，TopoisomeraseII在肿瘤细胞中普遍高表达，已成为肿瘤治疗的重要靶标，我们的化合物证明对topoisomeraseII有效，说明其抗肿瘤具有普适性。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和有益效果：本专利技术提供的衍生物合成路线较为简单，反应容易进行。大部分化合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抑制作用，本专利技术的Perimidine醌类衍生物可用于制备以拓扑异构酶为靶点的抗癌药物，在制备新型的抗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。附图说明图1是Perimidine醌类衍生物b-16和b-21对TopoII抑制活性图。图2是TopoII介导的DNA断裂实验效果图。具体实施方式以下结合具体实施例和附图来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，本专利技术所用试剂和材料均为市购。实施例1：终产物(a‐1～a‐21,b‐1～b‐21)的合成通法1,8二氨基萘(P1)与不同醛在连二亚硫酸钠下，以EtOH/H2O为溶剂，回流反应得到中间体P2，P2在碱性条件下与碘甲烷或碘乙烷反应得到中间体P3，P3在NaNO2/CH3COOH体系下反应获得硝基取代的混合中间体P4，P4用Pd/C-H2还原为氨基产物P5，而P5可用费米盐氧化为邻醌终产物,继而进一步衍生化为化合物d-1,d-2,d-3。本专利技术所涉及的醛包括乙醛，丙醛，苯乙醛，N-乙基‐咔唑-3-甲醛，2,3,4-三氟苯甲醛，2,4-二氟苯甲醛，3-氟苯甲醛，2-氟苯甲醛，环丙基甲醛，环己基甲醛，对三氟甲基苯甲醛，糠醛，2-噻吩甲醛，对甲基苯甲醛，对羟基苯甲醛，2-氯苯甲醛，3-氯苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-氟苯甲醛。本专利技术所涉及的催化剂包括Pd/C。本专利技术所涉及到的碱包括K2CO3，NaOH，KOH。本专利技术所涉及到的还原剂包括连二亚硫酸钠,H2。合成路线如下：以下给出具体的合成路线：称取6.2g(40mmol)的1,8二氨基萘P1溶于40mL的乙醇中；另外取7.6g(40mmol)的焦亚硫酸钠溶于20mL水中，两者相互混合，最后加入40mmol的醛，并于100℃下回流反应。随着反应的进行，反应溶液逐渐由紫红色变为橙黄色或橙红色，析出固体。反应结束后，待反应液冷却至室温，将其倒入200mL冰水中不断搅拌，产物析出，进行抽滤得橙黄色固体P2，水洗数次，烘干，不经纯化可投入下一步反应。称取10mmol的中间体P2和20mmol的NaOH于耐压管中，量取10mL的DMF溶解，最后加入10mmol的CH3I或CH3CH2I，并于80℃下反应3h。反应结束，将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和的食盐水洗涤3次，获得有机层，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶作为固定相进行纯化，得粗产品黄色固体P3。称取10mmol的中间体P3与10mmol的亚硝酸钠溶于15mL冰醋酸，于室温下搅拌反应。反应液的颜色立即由淡黄色变为红色，且有气泡产生，20min即可反应完全。通过减压蒸馏直接旋干溶剂，100-200目硅胶拌样，200-300目硅胶作为固定相进行纯化，得粗产品红色固体P4。取2mmol的中间体P4溶于20mL的乙酸乙酯中，再加入10％的Pd/C粉末，将反应体系抽至真空，随后不断通入氢气，于50℃下搅拌反应，反应颜色逐渐由红色变为淡黄色，TLC检测反应完全后；100-200目硅胶拌样，200-300目硅胶作为固定相进行纯化，得粗产品淡黄色固体，即中间体P5。将上一步得到的淡黄色氨基产物溶于20mL丙酮中，加入50mL含有Fremy’ssalt(2.5个当量)的0.06M的磷酸二氢钾缓冲液，室温下搅拌反应30min。反应体系立即由淡黄色变为紫红色，待反应完全，直接用氯仿萃取3次，合并有机相，水洗一次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Perimidine醌类衍生物的结构式如式（I）或式（

【技术特征摘要】
1.一种Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Perimidine醌类衍生物的结构式如式（I）或式（）所示：（）；（）；其中，R1为烷基、环烷基、芳基、取代芳基或芳杂环基，R2为烷基，R3为氢或卤素。2.根据权利要求1所述的Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1~C10烷基、C3~C10的环烷基、苯基、取代苯基或芳杂环基。3.根据权利要求2所述的Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，取代苯基为被卤素、胺基、烷基或烷氧基取代的苯基。4.根据权利要求1所述的Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为C1~C5直链烷基。5.根据权利要求1所述的Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢、氯或溴。6.根据权利要求1至5任一所述的Perimidine醌类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为甲基、乙基、环丙基、环己基、苯胺基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、噻吩基...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄世亮，黄志纾，古练权，周笃超，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44