嘧菌酯乙酸溶剂化物及制备方法技术

本发明专利技术涉及嘧菌酯乙酸溶剂化物及其制备方法。其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.40±0.20°、8.28±0.20°、13.26±0.20°、14.07±0.20°、14.52±0.20°、18.08±0.20°、18.42±0.20°、18.86±0.20°、20.46±0.20°、21.18±0.20°、22.14±0.20°、22.68±0.20°、24.46±0.20°、26.88±0.20°、28.60±0.20°等处具有特征峰，其中7.40±0.20°为起始峰，21.18±0.20°处特征峰的相对强度为100％。制备方法为恒温悬浮转晶法，操作简单、重现性好，产品流动性好，不易聚结，易于工业化。

【技术实现步骤摘要】
嘧菌酯乙酸溶剂化物及制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及嘧菌酯乙酸溶剂化物及制备方法。
技术介绍
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂合物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和恒温悬浮法等的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和悬浮液溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGΑ、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的稳定性、可加工性等进行研究，最后选择最为优选的固体形态进行开发。我国是农药使用和生产大国，然而对于农药结晶过程和晶体性质的研究关注远远不够，有“杀菌剂之王”称号的嘧菌酯(Azoxystrobin)，化学名称为3-(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基]-3-甲氧基-丙烯酸酯，分子式：C22H17N3O5，其化学结构式如下：嘧菌酯为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，对几乎所有真菌界病害有良好的活性，可用于园艺、农业(蔬菜水果)、球场草坪维护等。制剂多为悬浮剂和水分散剂。中国专利技术专利CN103012285ACN和101621926A描述了嘧菌酯A、B晶型和无定形的制备，该专利通过使用XRPD、DSC、TGA和IR、Raman来表征各种晶型。用2θ角度表示不同晶型X-射线粉末衍射特征峰，则晶型A的特征峰为：6.25±0.20°、11.0±0.20°、13.8±0.20°、14.4±0.20°、17.65±0.20°、19.05±0.20°、26.4±0.20°、28.5±0.20°。其DSC曲线在约114℃～117℃范围内有一个吸热峰。晶型A粒度小，且粒度分布不均，聚结严重，提纯分离过程中易包藏杂质，过滤困难。晶型B的特征峰为：7.5±0.20°、11.75±0.20°、13.20±0.20°、14.15±0.20°、17.1±0.20°、19.65±0.20°、23.6±0.20°；其DSC曲线在约101℃～105℃范围内有一个吸热峰。晶型B稳定性较差，在溶剂中很快就会转化为稳定晶型A，影响储存和运输。无定形极不稳定，在室温条件下就会转化为晶型B，无法储存，生产中难以应用。市售产品为晶型B和A和混合物，聚结严重，流动性差，干燥和过滤速度缓慢，而且在研磨和溶剂中极易发生晶型转化，稳定性差，给后期加工和制剂带来许多问题。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于：提供一种新的、结晶度高、粒度较大的嘧菌酯乙酸溶剂化物，解决现有技术中嘧菌酯粒度小、聚结严重问题。本专利技术的目的之二在于：提供制备简便、重现性好、流动性好、适于工业生产的嘧菌酯乙酸溶剂化物的制备方法，解决生产中过滤困难、成本高、效率低的问题，填补技术空白。为解决上述技术问题，本专利技术通过如下所示的技术方案实现：本专利技术所述的嘧菌酯乙酸溶剂化物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在7.40±0.20°、8.28±0.20°、13.26±0.20°、14.07±0.20°、14.52±0.20°、18.08±0.20°、18.42±0.20°、18.86±0.20°、20.46±0.20°、21.18±0.20°、22.14±0.20°、22.68±0.20°、24.46±0.20°、26.88±0.20°、28.60±0.20°等处具有特征峰，其中7.40±0.20°为起始峰，21.18±0.20°处特征峰的相对强度为100％。本专利技术所述嘧菌酯乙酸溶剂化物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如下表1所示的特征峰。表1嘧菌酯乙酸溶剂化物的X-射线粉末衍射列表本专利技术所述嘧菌酯乙酸溶剂化物具有如上表所示的d-值优选地，所述溶剂化物晶型具有如上表所示的特征峰强度。本专利技术所述的嘧菌酯乙酸溶剂化物，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术所述的嘧菌酯乙酸溶剂化物，其特征在于，所述晶型为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为α＝90.00°；β＝97.32(3)°；γ＝90°，晶胞体积为本专利技术所述嘧菌酯乙酸溶剂化物中，嘧菌酯和乙酸分子的摩尔比为1:1，分子式为C22H17N3O5·C2H4O2，在加热至100℃之前会有13.0％±0.5％的失重。具体的热失重分析(TGΑ)如图2所示。本专利技术所述的嘧菌酯乙酸溶剂化物的差示扫描量热分析(DSC)图谱在78.9±5℃有吸热峰，在110.0±5℃有特征熔融峰。具体如图3所示。根据本专利技术，所述嘧菌酯乙酸溶剂化物的红外图谱在3107、3040、1772、1705、1408、1376、1277、947、619、510、477cm-1等处具有特征峰。具体如图4所示。本专利技术还提供嘧菌酯乙酸溶剂化物的制备方法，采用恒温悬浮转晶法制备，将嘧菌酯加入到乙酸中，嘧菌酯与溶剂乙酸的质量比为1:0.5～4，恒温悬浮转晶温度为20℃～60℃，搅拌2h～6h，生成白色固体，趁热过滤产品，干燥即得嘧菌酯乙酸溶剂化物。嘧菌酯乙酸溶剂化物的具体制备过程见实施例。本专利技术的目的之三在于：提供所述嘧菌酯乙酸溶剂化物的用途，用于制备流动性好、粒度较大的不含溶剂的嘧菌酯化合物。本专利技术的嘧菌酯乙酸溶剂化物用于制备流动性好、粒度较大的不含溶剂的嘧菌酯纯晶型化合物。具体操作是将嘧菌酯乙酸溶剂化物在60℃～100℃、0.08MPa～0.1MPa条件下干燥，得到不含溶剂的嘧菌酯纯晶型化合物。这种方法得到的嘧菌酯无溶剂化合物可以保持原有嘧菌酯乙酸溶剂化物的棒状晶体形貌和晶体粒度大小，该无溶剂化合物是之前专利报道过的晶型A，相比市售产品流动性大大提高，且不易聚结。本专利技术方法采用恒温悬浮结晶的方法，所选溶剂为三类溶剂乙酸，对人体低毒，安全环保；相比于专利CN101621926A所述溶析结晶工艺，简洁易操作，重现性好，容易控制；相比于专利CN101621926A所述回流以及熔融后骤冷的方法，避免了高温操作，更加安全，且结晶条件温和、能耗更低；本专利技术所得产品为短棒状晶体，结晶度高，晶习完整，表面光滑，无聚结现象，提高了过滤速度，降低了生产、储存和运输过程中的操作难度，其扫描电镜图见附图5，市售产品扫描电镜图见附图6。本专利技术产品体积平均粒径为39μm，休止角为26°，而市售产品体积平均粒径为22μm，休止角为50°，本专利技术大大提高了产品的粒度，改善了产品的流动性，利于储存和运输，保证了产品的良好性能，提高了工业生产效率、降低了生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧菌酯乙酸溶剂化物，其特征在于，所述晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在7.40±0.20°、8.28±0.20°、13.26±0.20°、14.07±0.20°、14.52±0.20°、18.08±0.20°、18.42±0.20°、18.86±0.20°、20.46±0.20°、21.18±0.20°、22.14±0.20°、22.68±0.20°、24.46±0.20°、26.88±0.20°、28.60±0.20°等处具有特征峰，其中21.18±0.20°处特征峰的相对强度为100％。

【技术特征摘要】
1.一种嘧菌酯乙酸溶剂化物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在7.40±0.20°、8.28±0.20°、13.26±0.20°、14.07±0.20°、14.52±0.20°、18.08±0.20°、18.42±0.20°、18.86±0.20°、20.46±0.20°、21.18±0.20°、22.14±0.20°、22.68±0.20°、24.46±0.20°、26.88±0.20°、28.60±0.20°等处具有特征峰，其中21.18±0.20°处特征峰的相对强度为100％。2.根据权利要求1所述的溶剂化物，其特征在于，所述晶型为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为α＝90.00°；β＝97.32(3)°；γ＝90°，晶胞体积为3.根据权利要求1所述溶剂化物，其特征在于嘧菌酯和乙酸分子的摩尔比为1:1，分子式为C22H17N3O5·C2H4O2，在加热至...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，杨海燕，刘裕，侯宝红，李鸣晨，贾丽娜，张诺阳，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12