本发明专利技术公开了一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物。该化合物可由通式I，通式II，通式III，通式IV，通式V，通式VI或通式VII所述的结构式表示。本发明专利技术的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物接近阳性对照药MLN4924，可作为良好的抗肿瘤化合物。本发明专利技术的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供组合治疗，其他的药物可形成相同组合物的一部分，或者在同时或不同时候作为单独的组分给药。
【技术实现步骤摘要】
一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物。
技术介绍
Neddylation通路负责将类泛素分子NEDD8共价结合到蛋白分子上，调控该蛋白的活性。该通路可以广泛调控细胞内多种重要蛋白的降解和功能，对于负责信号转导的蛋白非常重要。Neddylation通路由一系列酶催化进行：首先，NEDD8由激活酶E1进行活化，后转移至结合酶E2，并由E2联合连接酶E3将NEDD8分子共价结合到底物蛋白，调节其功能。Cullin类分子就是NEDD8修饰的底物之一。Cullin类分子是CRLs(cullin-RINGubiquitinligases)类泛素连接酶的支架分子。NEDD8修饰到Cullin类分子上，是CRLs类泛素连接酶具有活性的前提。CRLs类泛素连接酶可降解多种底物，包括P21、P27等多种重要分子，可调控细胞的周期、凋亡、衰老等重要过程，与神经退行性疾病和肿瘤存在密切关系。Neddylation通路在很多肿瘤中异常高表达和过度活跃，通过抑制该通路的功能，可以达到治疗多发性骨髓瘤等多种肿瘤的目的。近年来，靶向Neddylation通路的关键分子筛选抑制剂，成为发现新型抗肿瘤药物的一个重要领域。目前，国外研究机构和制药公司靶向Neddylation通路关键分子(如UBA3等)筛选获得多种具有抗肿瘤活性的化合物，部分高活性化合物已经进入I期临床阶段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物。一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物，包括如下结构通式的化合物：式中，R1、R5选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R2、R3、R4选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R6选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基；X选自甲基、乙基、丙烯基、酰胺基、甲氧基、氧代乙基；Y选自硫原子、氨基、肼基、环氧烷基、杂环基；式中，R7、R11选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R8、R9、R10选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R12选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R13、-CH2CH(OH)R13、-C(R13)2CH2OH；式中，R14、R18选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R15、R16、R17选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R19选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基；式中，R20、R24选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R21、R22、R23选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R25选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环基、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R26、-CH2CH(OH)R26、-C(R26)2CH2OH；X1选自甲基、乙基、-CH2NH-、丙烯基、酰胺基、甲氧基、氧代乙基；Y1选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2NH-、硫原子、肼基、环氧烷基、杂环基；式中，R27、R31选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R28、R29、R30选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R32选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R33、-CH2CH(OH)R33、-C(R33)2CH2OH；X2选自甲基、乙基、酰胺基、-CH2NH-、丙烯基、甲氧基、氧代乙基；Y2选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2NH-、硫原子、肼基、环氧烷基、杂环基；式中，R34、R38选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R35、R36、R37选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R39选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基、任意取代的杂环基、-CH(CH2OH)R40、-CH2CH(OH)R40；X3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、-CH2CH2NH-、硫原子、肼基、环氧烷基、杂环基；式中，R41、R44选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R42、R43选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R45选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R46、-CH2CH(OH)R46；X4选自甲基、乙基、酰胺基、-CH2NH-、丙烯基、甲氧基、氧代乙基；Y4选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2NH-、硫原子、肼基、环氧烷基、杂环基。所述R13为低级烷基。所述R26为低级烷基。所述R33为低级烷基。所述R40为低级烷基。所述R46为低级烷基。所述的化合物的药用盐，所述化合物与无机酸或有机酸反应制成相应的药用盐；所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；有机酸是指乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。所述的化合物及所述药用盐在制备抗肿瘤药物或抗炎药物中的应用，其中的肿瘤是指食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、乳腺、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑、和中枢神经系统部位发生的癌症，或甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤。本专利技术的化合物，还包括其外消旋体、非对映体、光学异构体、顺反异构及任意组合或其药用盐。本专利技术的有益效果：本专利技术的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物接近阳性对照药MLN4924，可作为良好的抗肿瘤化合物。本专利技术的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供组合治疗，其他的药物可形成相同组合物的一部分，或者在同时或不同时候作为单独的组分给药。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1化合物31的合成2-(2-氨乙基)-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；ChemdivID8018-1746，化学结构式如下：制备方法：6-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮购自Apichemical(Shanghai)ProductList。6-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(2.02g，0.01mol)氯乙腈(1.56g，0.02mol)K2CO3(2.76g，0.02mol)溶于40mL丙酮，70℃回流反应过夜。反应结束后冷却至室温，过滤除去K2CO3，旋转蒸发除去丙酮，得化合物1。将化合物1(1.21g，1mmol)，雷尼镍(0.1g)，正丙醇钠(0.92g，11mmol)溶于50mL1,2-二甲氧基乙烷，60℃反应10h，冷却至室温，过滤收集有机相，旋转蒸发除去1,2-二甲氧基乙烷，用乙腈/二氯甲烷(体积比5:1)过色谱柱纯化的化合物31.1H-NMRδ(300MHz,DMSO-d6):3.05(t,2H),3.70(t,2H本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物，其特征在于，包括如下结构通式的化合物：
【技术特征摘要】
1.一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物，其特征在于，包括如下结构通式的化合物：式中，R1、R5选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R2、R3、R4选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R6选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基；X选自甲基、乙基、丙烯基、酰胺基、甲氧基、氧代乙基；Y选自硫原子、氨基、肼基、环氧烷基、杂环基；式中，R7、R11选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R8、R9、R10选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R12选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R13、-CH2CH(OH)R13、-C(R13)2CH2OH；式中，R14、R18选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R15、R16、R17选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R19选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基；式中，R20、R24选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R21、R22、R23选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R25选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环基、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R26、-CH2CH(OH)R26、-C(R26)2CH2OH；X1选自甲基、乙基、-CH2NH-、丙烯基、酰胺基、甲氧基、氧代乙基；Y1选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2NH-、硫原子、肼基、环氧烷基、杂环基；式中，R27、R31选自氢、卤素、羟基、低级烷基；R28、R29、R30选自氢、卤素、硝基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苄氧基、任选取代的胺基；R32选自氢、甲脒、硫脲基、氨基、任选取代的胺基、氮杂环、酰胺基、羟基、低级烷基、-CH(CH2OH)R33、-CH2CH(OH)R33、-C(R33)2CH2OH；X2选自甲基、乙基、酰胺基、-CH2NH-、丙烯基、甲氧基、氧代乙基；Y2选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2NH-、硫原...
【专利技术属性】
技术研发人员：张明华，范皎，陈香岭，刘庆艳，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：北京,11
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