一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，结构如通式(I)所示：

【技术实现步骤摘要】
一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一种含有七元内酰胺环的化合物及其在制备抗肿瘤药物和放疗增敏药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种常见病、多发病，已成为严重威胁人类生命健康的主要疾病之一。肿瘤的治疗包括手术治疗、化疗、放疗等，随着CT影像技术、计算机技术和放疗设备的发展，放疗越来越受到人们的重视，已广泛应用到肿瘤的治疗，特别是头颈部肿瘤、前列腺癌、食管癌、肠癌、肺癌、胰腺癌等。目前放疗技术主流包括立体定向放射治疗和立体定向放射外科。尽管放疗在肿瘤治疗领域取得了较大进展，但放疗后仍会发生较高的局部复发和耐辐射等。因此，通过放疗增敏药物提高肿瘤细胞辐射敏感性，降低放疗的毒副作用，成为近年来肿瘤放疗研究的热点之一。甘氨双唑钠是我国研制具有明显疗效的小分子放射增敏剂，在临床有广泛的应用，用于鼻咽癌、肺癌、鼻癌和头颈癌等的治疗。虞心红等报道了取代硝基吡啶类化合物，具有较好的放疗增敏作用，并且降低了神经毒性(虞心红等，CN1314346A，放疗增敏剂2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶的制备方法)。樊赛军等报道了草氨酸钠在无毒的低浓度下具有明显的放疗增敏作用(樊赛军等，CN102204900A，草氨酸钠在制备放疗增敏药物中的应用)。梁中琴等发现组织蛋白酶L抑制剂能有效克服肿瘤细胞耐放射，可以发展为放射增敏药物(梁中琴等，CN102423489A，组织蛋白酶L抑制剂在制备放疗增敏药物中的应用)。龚志成等报道了植物来源的苦豆碱作为制备放疗抵抗肺癌细胞自噬水平抑制剂以及作为放疗增敏剂的应用(龚志成等，CN106880841A，苦豆碱制备肺癌放疗增敏剂的应用)。MariaQ.等报道了DNA片段小分子类似物Dbait具有优秀的放疗增敏作用，可作为联合放疗治疗肿瘤的一种新策略(MariaQ.，etal.，Small-moleculedrugsmimickingDNAdamage:anewstrategyforsensitizingtumorstoradiotherapy，ClinCancerRes,2009,15(4):1308-1316)。迄今为止，临床放疗增敏药物数量相对较少，仍需发展增敏作用更强、副作用小的新型放射增敏剂。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种含有七元内酰胺环的化合物。本专利技术的第二个目的是提供一种所述含有七元内酰胺环的化合物在制备抗肿瘤药物和放疗增敏药物中的用途。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面，提供了一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，结构如通式(I)所示：其中：R1选自氢、卤素；R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基或R5与R6连接形成五元环或六元环，形成五元环或六元环时R5、R6各自独立的选自氢、CH、CH2、O、S或NR7；R7选自氢、羟基、低级烷基、环烷基、芳基。优选的，所述式(I)所示化合物中，R1选自氢、卤素；R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基。更优选的，所述含有七元内酰胺环的化合物选自：3-氯-1-苯烯丙基-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮：(E)-N-(4-(3-(6-氯-7-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-氮七环-1-基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基)丙烯酰胺：(E)-2-氯-N-(4-(3-(6-氯-7-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-氮七环-1-基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基)乙酰胺：上面给出的通式(I)的定义中，汇集所用术语一般定义如下：与烷基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。所述药用盐为有机酸、无机酸盐。所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等。所述有机酸是指乙酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。所述药用盐还包括药物可接受的载体、赋形剂或者辅料。本专利技术的第二方面，是提供一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐在制备抗肿瘤药物或放疗增敏药物中的用途。所述肿瘤为食道癌、胃癌、肠癌、直肠癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、眼癌、脑癌、甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤等。本专利技术的第三方面，是提供一种放疗增敏剂，包括所述含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐。由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术的含有七元内酰胺环的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。本专利技术的含有七元内酰胺环的化合物可以提高肿瘤细胞的放射治疗敏感性，它们可用于制备放疗增敏药物。本专利技术的含有七元内酰胺环的化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌、抗血小板聚集及抗神经系统药物，因此本专利技术还包括以这些化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。本专利技术的含有七元内酰胺环的化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐除了在制备抗肿瘤药物中的应用，还可用于制备下列药物：抗真菌药物、抗血小板聚集药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物、镇痛药物，以及其他心脑血管疾病和神经系统疾病的治疗药物等。附图说明图1是含有七元内酰胺环的化合物I-1对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。图2是含有七元内酰胺环的化合物I-2对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。图3是含有七元内酰胺环的化合物I-3对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。图4是含有七元内酰胺环的化合物I-1对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。图5是含有七元内酰胺环的化合物I-2对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。图6是含有七元内酰胺环的化合物I-3对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。其中：Control为空白对照组。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。实施例13-氯-1-苯烯丙基-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮的制备，合成路线如下：称取62mg肉桂酸1溶于无水二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯(0.18mL)和催化量的DMF。室温搅拌2小时，减压蒸去溶剂，得化合物2，直接用于下一步。将化合物3-氯-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮(3，68mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：结构如通式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：结构如通式(I)所示：其中：R1选自氢、卤素；R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基或R5与R6连接形成五元环或六元环，形成五元环或六元环时R5、R6各自独立的选自氢、CH、CH2、O、S或NR7；R7选自氢、羟基、低级烷基、环烷基、芳基。2.根据权利要求1所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述式(I)所示化合物中，R1选自氢、卤素；R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基。3.根据权利要求2所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述含有七元内酰胺环的化合物选自：4.根据权利要求1所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述药用盐为有机酸、无机酸盐。5.根据权利要求4所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄友华，王娟，
申请(专利权)人：上海康邦德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31