一种高抗癌活性的化合物制造技术

本发明专利技术提供了式1化合物以及其合成与使用方法。优选化合物为c－Met蛋白质激酶的有效抑制剂，且可用于治疗异常细胞生长病症，例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种高抗癌活性的化合物
本专利技术一般性涉及新的化学化合物与方法。更具体的说，本专利技术提供了具有蛋白质酪氨酸激酶活性的氨基杂芳基化合物，及合成与使用这样的化合物的方法。优选化合物为可用于治疗异常细胞生长(例如癌症)的c-Met抑制剂。
技术介绍
肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)受体酪氨酸激酶(RTK)已在许多人类癌症中被证实涉及肿瘤生成、伴有增强的细胞能动性与侵入的肿瘤进展、以及转移(参阅，例如Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J.&Salgia，R.(2003b).CancerMetastasisRev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T.&Salgia，R.(2002b).CytokineGrowthFactorRev，13，41-59)。c-MET(HGFR)可在各种人类癌症中(包括小细胞肺癌(SCLC))通过过度表达或突变而被活化(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E.&Salgia，R.(2003a).CancerRes，63，6272-6281)。c-MET为受体酪氨酸激酶，它被Met原癌基因编码，并转导肝细胞生长因子(HGF)的生物学作用，该因子亦被称为分散因子(SF)。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248(1999)。c-MET与HGF在许多组织中表达，尽管其表达通常主要是分别被局限于上皮与间叶来源的细胞中。c-MET与HGF是正常哺乳动物发育所需要，且已被证实在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及3-维管状结构(例如肾管细胞、腺形成等)的机体形成上是重要的。除了其对于上皮细胞的作用以外，HGF/SF已被报告是一种血管形成因子，且在内皮细胞上的c-MET发出信号可诱发血管生成所必须的许多细胞应答(增生、活动、侵入)。已证实c-MET受体被表达于许多人类癌症中。c-MET及其配体HGF亦已被证实是以高水平共表达于多种人类癌症(特别是肉瘤)中。但是，由于此受体与配体经常通过不同细胞类型表达，故c-MET发出信号最常通过肿瘤-基质(肿瘤-宿主)交互作用调节。再者，c-MET基因放大作用、突变及重排已被发现于人类癌症的亚族中。活化c-MET激酶的种系突变型的族群，易患多重肾脏肿瘤，以及在其它组织中的肿瘤。许多研究已使得c-MET及/或HGF/SF的表达与不同癌症类型的疾病进展状态产生关联(包括肺脏、结肠、乳房、前列腺、肝脏、胰脏、脑部、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨癌)。再者，c-MET或HGF的过度表达已被证实与不良预后及在许多主要人类癌症中的疾病演变有关联，包括肺脏、肝脏、胃及乳房。c-MET亦已直接牵涉癌症，而无成功治疗方案，例如胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌。
技术实现思路
本专利技术提供一种式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，Y为N或CR7；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-CN、-NO2、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R4中的各个氢原子选择性地被一或多个R6基团取代；R5为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN；R6独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN，且相邻原子上的R6基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；R7为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基。在该具体实施方案的另一个特定方面，R5为氢。在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为N。在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为N且R5为氢。在该具体实施方案的另一个特定方面，R4为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷、氮杂环丁烷或苯基。在该具体实施方案的另一个特定方面，R1为氢。在该具体实施方案的另一个特定方面，R3为氢。另一个具体实施方案中，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含任何本专利技术的化合物，及药学上可接受的载体。本专利技术的优选化合物，包括具有如通过IC50、Ki或抑制百分比(％I)的任一个或多个所定义的c-MET抑制活性者。本领域技术人员可容易地通过进行适当检测，测定一种化合物是否具有此种活性，且此种检测的说明示于本文实施例部分中。在一具体实施方案中，最优选化合物系具有c-METKi低于5μM，或低于2μM，或低于1μM，或低于500nM或低于200nM或低于100nM。在另一项具体实施例中，最优选化合物具有在1μM下的c-MET抑制为至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。测量c-MET/HGFR活性的方法描述于本文实施例中。在另一个具体实施方案中，本专利技术提供了一种在哺乳动物包括人类中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括对该哺乳动物施用任何本专利技术的药物组合物。在任何本文中所述本专利技术方法的一项特定的具体实施方案中，异常细胞生长为癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴道癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌症的组合。于该方法的另一项具体实施例中，该异常细胞生长为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。在另一个具体实施方案中，本专利技术提供了在哺乳动物包括人类中治疗HGFR所介导的疾病的方法，该方法包括对该哺乳动物施用任何本专利技术的药物组合物。定义：除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。烷基是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。低级烷基特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物，其中，Y为N或CR7；R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-CN、-NO2、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R4中的各个氢原子选择性地被一或多个R6基团取代；R5为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN；R6独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NO2、-CN，且相邻原子上的R6基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；R7为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基；或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘火香，
申请(专利权)人：黎庆有，
类型：发明
国别省市：广东,44