利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法技术

技术编号:19708626 阅读:38 留言:0更新日期:2018-12-08 16:49
本发明专利技术公开了利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法。合成路线包括

【技术实现步骤摘要】
利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法
本专利技术涉及医药分子的合成领域,特别涉及医药分子的合成工艺,具体涉及一种制备匹匹莫范色林、匹莫范色林酒石酸盐的方法。
技术介绍
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万,中国就有260万,居世界第一,每年还会增加10万新发病患者。50%以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状(PDP)。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想,给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。帕金森病精神症是帕金森病患者进入老年看护公寓的一个主要原因。目前帕金森病精神症现在除了低剂量氯氮平(clozapine,Clozaril)之外没有批准其他药物,而氯氮平有严重的安全隐患,可导致危险的白细胞数量下降及嗜睡副作用。阿卡迪亚公司研发的酒石酸匹莫范色林(Pimavanserin,Nuolazid)用于治疗帕金森氏病精神症状,为非多巴胺神经递质类似物,可以选择性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。目前为止,关于匹莫范色林合成的合成专利较少,CN105111135A报道了如下路线:该路线以羰基二咪唑作为得到活性脲中间体来源,虽然避免了使用剧毒危险试剂,但是路线步骤长,中间体没有进行纯化,终产品的纯化比较困难。CN105418460A公开了下述的制备方法:该方法虽使用了氯甲酸酯代替了剧毒的光气,但是氯甲酸酯毒性依然巨大,环境污染严重,且反应步骤较多,收率低。CN201610302251公开了下述的制备方法:该方法虽使用硼氢化钾/氯化铜还原氰基,但是需要高温,操作不安全。同时使用羰基二咪唑作为得到活性脲中间体来源,中间体需要强酸成盐,反应操作复杂,对设备腐蚀大。US7790899B2报道如下合成路线:该路线的缺点:(1)使用氢气参加反应需要在高压下进行,安全风险高;反应需要催化剂钯炭,价格昂贵。(2)反应中涉及到有毒性的光气,对操作者的健康影响较大,不利于环境保护,安全风险高,不利于工业化生产。US7601740B2中描述另一种合成路线,如下:该路线使用的DPPA价格昂贵,反应过程中将经过叠氮化合物中间体,生成的叠氮化合物存在爆炸、剧毒等安全隐患。如何开发一种反应条件温和,反应步骤少的匹莫范色林及其酒石酸盐的制备方法是一项具有挑战性的工作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足,提供一种反应条件温和,收率高的匹莫范色林及匹莫范色林酒石酸盐的制备方法。本专利技术所采取的技术方案是:一种利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法,其合成路线包括:式中,X为卤素;包括如下步骤:1)以4-羟基苯甲腈和卤代异丁烷为原料,经过醚化反应得到4-异丁氧基苯甲腈;2)使用还原剂将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺;3)将4-异丁氧基苄胺与三光气酰化反应得到异氰酸4-丁氧基苄基酯;4)将异氰酸4-丁氧基苄基酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺反应,合成得到匹莫范色林;或进一步与酒石酸成盐得到匹莫范色林酒石酸盐。作为上述方法的进一步改进,卤代烷烃试剂选自氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷中的至少一种。作为上述方法的进一步改进,醚化反应使用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、三乙烯二胺中的任一种或其任意组合。作为上述方法的进一步改进,醚化反应使用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任一种或其任意组合。作为上述方法的进一步改进,醚化反应的温度为10~110℃,优选为50~100℃。作为上述方法的进一步改进,将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的还原剂选自硼烷、硼氢盐。作为上述方法的进一步改进,硼氢盐选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾。作为上述方法的进一步改进,将4-异丁氧基苯甲腈还原为4-异丁氧基苄胺的反应温度为-15~70℃,优选为-15~50℃。作为上述方法的进一步改进,将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。作为上述方法的进一步改进,将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的催化剂选自碘、氯化钙、氯化镍、氯化锆、氯化铜、氯化铟。作为上述方法的进一步改进,酰化反应的溶剂为非质子化有机溶剂。作为上述方法的进一步改进,步骤4)中,反应制备匹莫范色林的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种。作为上述方法的进一步改进,步骤4)中,制备匹莫范色林的反应温度为-15~100℃,优选为-15~70℃。作为上述方法的进一步改进,(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌叮-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲与酒石酸按照摩尔比1:(0.5~0.6)溶解在溶剂A中,40~80℃反应完全后,降温析晶,抽滤,得到匹莫范色林酒石酸盐。作为上述方法的进一步改进,使用的溶剂A为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种。本专利技术的有益效果是:1)本专利技术的匹莫范色林制备方法,通过改变合成路线,使用硼烷、硼氢盐作为还原剂,氯盐作为催化剂,共同作用还原氰基,反应选择性好,避免了危险试剂雷尼镍的使用,降低了匹莫范色林的生产安全风险。2)本专利技术方法使用的原料安全,成本低廉,有效降低了生产成本。3)本专利技术方法的反应条件温和,可以避免毒性大且不易操作的光气的使用,工业上易于实现。4)本专利技术方法的中间体及产物分离纯化容易,甚至不需要经过分离中间体,即可直接进行下一步反应制备匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐,操作简单,重现性好,匹莫范色林的产品品质和收率比现有技术更高。附图说明图1是本专利技术的匹莫范色林HPLC图谱;图2是本专利技术的匹莫范色林酒石酸盐的HPLC图谱;图3是本专利技术的匹莫范色林酒石酸盐的HPLC晶型Ⅰ的XRD图谱。具体实施方式一种利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法,其合成路线包括:式中,X为卤素;包括如下步骤:1)以4-羟基苯甲腈和卤代异丁烷为原料,经过醚化反应得到4-异丁氧基苯甲腈;2)使用还原剂将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺;3)将4-异丁氧基苄胺与三光气酰化反应得到异氰酸4-丁氧基苄基酯;4)异氰酸4-丁氧基苄基酯与制得的N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺合成得到匹莫范色林,进一步与酒石酸成盐得到匹莫范色林酒石酸盐。作为上述方法的进一步改进,卤代烷烃试剂选自氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷中的至少一种。可以通过监测反应情况,确定不同条件下的最佳卤代烷烃试剂。作为上述方法的进一步改进,醚化反应使用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、三乙烯二胺中的任一种或其任意组合。缚酸剂可以更好地引发反应,并消耗反应过程中产生的酸反应,促进反应的进行。作为上述方法的进一步改进,醚化反应使用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任一种或其任意组合。这些溶剂可以更好地促进反应,减少副产物的生成。反应温度低,反应慢,反应进行的不彻底;反应温度高,副反应变高,影响产品收率以及纯度。作为上述方法的进一步改进,醚化反应的温度本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法,其合成路线包括:

【技术特征摘要】
1.一种利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法,其合成路线包括:式中,X为卤素;包括如下步骤:1)以4-羟基苯甲腈和卤代异丁烷为原料,经过醚化反应得到4-异丁氧基苯甲腈;2)使用还原剂将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺;3)将4-异丁氧基苄胺与三光气酰化反应得到异氰酸4-丁氧基苄基酯;4)将异氰酸4-丁氧基苄基酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺反应,合成得到匹莫范色林;或进一步与酒石酸成盐得到匹莫范色林酒石酸盐。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:卤代异丁烷选自氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:醚化反应使用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、三乙烯二胺中的任一种或其任意组合。4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:醚化反应使用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任一种或其任意组合。5.根据权利要求1~4作一项所述的方法,其特征在于:醚化反应的温度为10~110℃。6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的还原剂选自硼烷、硼氢盐。7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:将4...

【专利技术属性】
技术研发人员:王标姜桥李冰冰彭木荣谢伟健
申请(专利权)人:丽珠集团新北江制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

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