一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体，包括：1)使2‑氨基‑1‑对甲磺酰苯乙酮与对甲基苯乙酰卤发生酰胺化反应，得到N‑[2‑氧代‑2‑(4‑甲磺酰基苯基)]乙基‑4‑甲基苯乙酰胺；2)使N‑[2‑氧代‑2‑(4‑甲磺酰基苯基)]乙基‑4‑甲基苯乙酰胺发生缩合环化反应，得到3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮；3)使3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮与1‑卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物发生取代反应，得艾瑞昔布；及制备艾瑞昔布的中间体：N‑[2‑氧代‑2‑(4‑甲磺酰基苯基)]乙基‑4‑甲基苯乙酰胺或3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮；本发明专利技术合成路线优化了反应过程，使得各步骤分离更简单，纯度更高，且还能取得理想的产物收率。

【技术实现步骤摘要】
一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体。
技术介绍
新型COX-2选择性抑制剂艾瑞昔布(Imrecoxib)是国家1.1类创新药，用于治疗缓解骨关节炎和手术后炎症的疼痛症状，目前已经获得国家FDA批准上市。其化学名为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化学结构式为：骨关节炎的一线用药在未来将会发生某种变化，特异性COX-2(一种会引起关节疼痛和炎症的环氧化酶)抑制剂可能会取代目前的对乙酰氨基酚成为骨关节炎的一线用药。目前有关艾瑞昔布的制备方法已有多个专利报道，例如专利CN1134413C、US20040029951公开的一种制备艾瑞昔布的合成路线，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯为起始原料，经亲核开环、酰胺化、氧化及环化反应等步骤得到艾瑞昔布，如下所示：其中涉及的氧化反应用到Jones试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，然而氧化反应收率较低、产品不易分离纯化，且金属铬的残留会影响原料药的产品质量。又如专利CN107586268A在上述路线的基础上改动了一些化合物，第二步选用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯试剂，因而用了昂贵的缩合剂如CDI等来促进反应完成，不利于工业化生产的进一步推广。同时中国专利技术专利CN102206178B公开的制备艾瑞昔布方法，其采用了不同的合成路线，但收率较好的合成实施方式仍以昂贵的缩合剂DBU来进行缩合成环反应，而且工艺过程调控复杂，需要多次调节反应条件，同样不利于大规模生产，其合成路线如下所示：又如中国专利技术专利CN104193664B公开的制备艾瑞昔布的合成路线，如下所示：式中R1、R2为Cl或Br，然而此路线中，其一，使用的原料正丙胺为高毒化学品，其操作过程和废水毒性较大，且废水为较难处理的含氮废水，其二，中间反应产物为液体的油状物，不易纯化，该步的杂质将带入后续反应制得的最终产品并可能继续发生副反应，目标产物分离难度进一步加大，给原料药的杂质控制与研究带来困难。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的艾瑞昔布的制备方法。本专利技术同时还提供了制备艾瑞昔布的中间体。为解决以上技术问题，本专利技术采取的一种技术方案如下：一种艾瑞昔布的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)使式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物在缚酸剂存在下、在第一溶剂中发生酰胺化反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；其中，所述缚酸剂为选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉中的一种或多种的组合；式(Ⅱ)中，X1为氟、氯、溴或碘；(2)使所述式(Ⅲ)所示的化合物在碱性物质存在下、在第二溶剂中发生缩合环化反应，生成式(Ⅳ)所示的化合物；其中，所述碱性物质为选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合；(3)使所述式(Ⅳ)所示的化合物与式(Ⅴ)所示的化合物在碱性物质存在下、在第三溶剂中发生取代反应，制成式(Ⅵ)所示的艾瑞昔布；其中，所述碱性物质为选自氢化钠、氢化钾、氨基钠、双三甲基硅基氨化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合；式(Ⅴ)中，X2为氟、氯、溴、碘或其中X3为C1-6的烷基、卤代的C1-6烷基或本专利技术中，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)在上述特定缚酸剂或碱性物质存在下相比于其它缚酸剂或者碱性物质可以取得更为理想的收率。根据本专利技术的一些具体方面，X3为甲基、乙基、丙基、异丙基、全氟取代的甲基、全氟取代的乙基、全氟取代的丙基、全氟取代的异丙基或根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，使所述酰胺化反应在温度10～100℃下进行。更优选地，步骤(1)中，使所述酰胺化反应在温度20～80℃下进行。进一步优选地，步骤(1)中，使所述酰胺化反应在温度20～60℃下进行。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(1)中，控制所述酰胺化反应的反应时间为6-16小时。根据本专利技术的一些优选方面，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物和所述缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.2-1.5︰1.5-2.5。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(1)中，所述第一溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。根据本专利技术的一些优选方面，步骤(2)中，所述式(Ⅲ)所示的化合物与所述碱性物质的投料摩尔比为1︰1.1-1.5。根据本专利技术的一些优选方面，步骤(2)中，使所述缩合环化反应在温度10-120℃下进行。更优选地，步骤(2)中，使所述缩合环化反应在温度10-100℃下进行。进一步优选地，步骤(2)中，使所述缩合环化反应在温度20-90℃下进行。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(2)中，控制所述缩合环化反应的反应时间6-12小时。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(2)中，所述第二溶剂为选自醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或多种的组合。根据本专利技术的一些优选方面，步骤(3)中，所述式(Ⅳ)所示的化合物、所述式(Ⅴ)所示的化合物和所述碱性物质的投料摩尔比为1︰1.1-1.5-1.5-2.0。根据本专利技术的一些优选方面，步骤(3)中，使所述取代反应在温度30-130℃下进行。更优选地，步骤(3)中，使所述取代反应在温度40-110℃下进行。进一步优选地，步骤(3)中，使所述取代反应在温度50-100℃下进行。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(3)中，控制所述取代反应的反应时间为12-24小时。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，步骤(3)中，所述第三溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合。本专利技术提供的又一技术方案：一种制备艾瑞昔布的中间体，所述中间体具有如式(Ⅲ)所示的结构：本专利技术提供的又一技术方案：一种制备艾瑞昔布的中间体，所述中间体具有如式(Ⅳ)所示的结构：由于以上技术方案的采用，本专利技术与现有技术相比具有如下优点：本专利技术通过提供新的艾瑞昔布合成路线，优化了反应过程，工艺操作简单，无污染物产生，且避免了使用重金属氧化试剂的缺陷，符合当下对环境保护的高标准要求，还使得各步骤均能通过简单的分离方法分离出高纯度的中间产物或目的产物，并取得了理想的产物收率，达到了原料药的高标准要求，同时还避免了使用昂贵的缩合剂，降低了生产成本，有利于工业化大规模的生产。具体实施方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本专利技术的基本原理、主要特征和优点，而本专利技术不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。其中起始原料2-氨基-1-对甲磺酰苯乙酮可通过由2-溴-1-对甲磺酰苯乙酮(CAS50413-24-6)进行氨化反应制备得到，参见专利WO2015187088和WO201518708本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)使式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物在缚酸剂存在下、在第一溶剂中发生酰胺化反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；其中，所述缚酸剂为选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N‑甲基吗啉、N‑乙基吗啉中的一种或多种的组合；

【技术特征摘要】
1.一种艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)使式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物在缚酸剂存在下、在第一溶剂中发生酰胺化反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；其中，所述缚酸剂为选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉中的一种或多种的组合；式(Ⅱ)中，X1为氟、氯、溴或碘；(2)使所述式(Ⅲ)所示的化合物在碱性物质存在下、在第二溶剂中发生缩合环化反应，生成式(Ⅳ)所示的化合物；其中，所述碱性物质为选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合；(3)使所述式(Ⅳ)所示的化合物与式(Ⅴ)所示的化合物在碱性物质存在下、在第三溶剂中发生取代反应，制成式(Ⅵ)所示的艾瑞昔布；其中，所述碱性物质为选自氢化钠、氢化钾、氨基钠、双三甲基硅基氨化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合；式(Ⅴ)中，X2为氟、氯、溴、碘或其中X3为C1-6的烷基、卤代的C1-6烷基或2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，使所述酰胺化反应在温度10～100℃下进行。3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物和所述缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.2-1.5︰1.5-2.5。4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨盟，徐肖洁，景亚婷，
申请(专利权)人：江苏美迪克化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32