布瓦西坦的制备制造技术

本发明专利技术公开了布瓦西坦（式IV）的制备方法，其包括如下步骤：以(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮和(S)‑2‑氨基丁酸为原料经过氨解得到中间体II，再经酯化、氯代、关环步骤得到中间体III、最后氨解步骤得到布瓦西坦（IV），其中，酯化、氯代、关环步骤合并操作。本发明专利技术条件温和，操作简便，原料易得，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
布瓦西坦的制备
本专利技术属于医药

技术介绍
布瓦西坦（Brivaracetam）是由比利时制药巨头优时比（UCB）最新开发，具有高度亲和力，可选择性的结合突触囊泡蛋白2A（SV2A），是广谱抗癫痫药（AED）左乙拉西坦（Keppra®）的作用位点。布瓦西坦的亲和力是左乙拉西坦的15-30倍，使其剂量降低约10倍。2016年2月18日，美国食品和药物管理局（FDA）批准布瓦西坦（Briviact®）作为≥16岁患者部分性癫痫发作的辅助治疗。布瓦西坦是自2013年批准艾司利卡西平（Aptiom®）以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物（AED）。欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）于2016年1月14日已批准布瓦西坦（brivaracetam）上市，用于成人和16岁及以上青少年癫痫患者的部分性发作，伴或不伴继发全身性发作的辅助治疗。文献J.Med.Chem.2004,47,530-549中报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-（碘甲基）己酰氯，再与（S）-2-氨基丁酰胺关环得到布瓦西坦及其非对映异构体的混合物。该法最后经过硅胶柱分离纯化，及手性拆分得到最终产品布瓦西坦。该方法成本较高，工业可行性差，反应如下所示：。专利WO2005028435中报道了经过5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮与(2S)-2-氨基丁酰胺的还原性氨基化及环化反应，再经过加氢还原得到布瓦西坦和其非对映异构体的混合物的方法，最后仍然需要手性拆分步骤。专利WO2007031263中公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到（R）-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-（（R）-3丙基吡咯烷-1-基）丁酸甲酯，然后氨解得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦，该法最后一步得到产品是布瓦西坦和其非对映异构体的混合物，需要经过手性柱拆分，限制了工业化应用。专利WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料经过不对称氧化得到（R）-2-羟基戊醇，然后与二氯亚砜反应得到（4R）-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经过氧化得到（4R）-4-丙基-硫酸亚乙酯，与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环反应并通过柱色谱分离得到（S）-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2,5辛烷-4,8-二酮，然后与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到（4R）-1-（（S）-1-氨基-1-氧丁-2-基）-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脱羧并经过柱色谱分离得到布瓦西坦。该法从不对称氧化反应开始，经过上保护、取代、水解、再上保护、扩环及脱羧反应才得到最终产品布瓦西坦，路线步骤过长，反应类型多，增加了工业化难度。专利CN201511028929.6中公开了一种不需要手性拆分的制备方法，该法以丙二酸二酯与（R）-环氧氯丙烷在碱性条件下进行开环反应，所得中间体与乙基金属试剂进行加成反应，再经脱羧反应，卤代试剂开环，与（S）-2-氨基丁酰胺发生取代关环反应得到布瓦西坦，该法虽然避免了手性拆分，但仍然使用了活泼金属试剂，增加了工业化难度。具体路线如下：。从现有文献报道来看，现有合成路线基本都需要手性拆分或柱色谱分离纯化步骤，且普遍制备步骤较长，成本高，不适合工业化生产，因此，在本领域中，开辟一条工艺简单，分离纯化简便的布瓦西坦制备工艺是非常有意义的。
技术实现思路
针对上述制备方法中存在的缺点和不足，本专利技术提供了一种工艺简单，分离纯化操作简便，成本较低，易于工业化大规模生产的布瓦西坦制备方法。本专利技术包括如下步骤：以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸为原料经过氨解得到中间体II，再经酯化、氯代、关环步骤得到中间体III、最后氨解步骤得到布瓦西坦（IV），其中，酯化、氯代、关环步骤合并操作。反应式如下：。本专利技术的技术特征是：一种布瓦西坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸溶于极性有机溶剂中，在碱性条件下反应得到中间体II；所述有机溶剂包括二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙醇，甲醇，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体II的结构式为：；（2）步骤（1）所得中间体II在二氯亚砜的甲醇溶液中酯化，浓缩后溶于极性有机溶剂，在碱性条件下与二氯亚砜反应，再经碘化物催化反应得到中间体III；所述极性有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体III的结构式为：；（3）步骤（2）所得产品与氨水在有机溶剂中反应得到布瓦西坦（IV）；所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，二氧六环，四氢呋喃。本专利技术所述步骤（1）中所采用碱包括三乙胺、碳酸钠、氢氧化钠。本专利技术所述步骤（2）中所采用碱包括三乙胺、吡啶、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠；所采用碘化物包括碘化钠、碘化钾。本专利技术所述步骤（1）中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸摩尔量比为1:1~1:1.2；所采用碱与(S)-2-氨基丁酸摩尔量比为1:1~1.1:1；所采用反应温度为50~80℃。本专利技术所述所述步骤（2）中所采用的二氯亚砜与中间体II的摩尔量比为1.6:1~2.5:1；所采用碱与中间体II的摩尔量比为1:1~3:1；所采用碘化物与中间体II的摩尔量比为0.3:1~1:1；所采用反应温度为20~80℃。本专利技术所述步骤（3）中所采用的氨水与中间体III的体积质量比为5:1~20:1；反应所采用温度为20~50℃。本专利技术的创新点为：（1）以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸为原料，避免了手性拆分或柱色谱分离，简化了工艺操作；（2）制备路线短，反应条件温和，一定程度上降低了生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例1A：将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮10.0g（78.1mmol）溶于100mLDMF，依次加入碳酸钠9.1g（85.9mmol），(S)-2-氨基丁酸8.9g(86.4mmol)，升温至80℃，搅拌反应10h，反应液温度降至0-5℃，加水稀释，用2N的盐酸溶液调pH到3，再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩得到15.5g中间体II，收率86.1%。B：将二氯亚砜8.4g（71.2mmol）加入200mL甲醇，升温回流1h，加入15.0g（64.9mmol）中间体II，继续回流2h，反应完全后，降至室温，直接浓缩后将所得残留物加入200mLDMF，再加入三乙胺7.2g（71.6mmol），室温搅拌下加入二氯亚砜8.4g（71.2mmol），继续搅拌反应3h，向反应液中加入碘化钠4.9g（32.7mmol），再次升温至80℃，再向反应液中加入氢氧化钾3.6g（64.9mmol），继续80℃搅拌2h，反应完全后，将至室温，加水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩得到13.2g黄色油状物，即中间体III，收率89.8%。C：将中间体III的油状物1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.布瓦西坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮和(S)‑2‑氨基丁酸溶于极性有机溶剂中，在碱性条件下反应得到中间体II；所述有机溶剂包括二甲亚砜，N,N‑二甲基甲酰胺，乙醇，甲醇，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体II的结构式为：

【技术特征摘要】
1.布瓦西坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮和(S)-2-氨基丁酸溶于极性有机溶剂中，在碱性条件下反应得到中间体II；所述有机溶剂包括二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙醇，甲醇，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体II的结构式为：；（2）步骤（1）所得中间体II在二氯亚砜的甲醇溶液中酯化，浓缩后溶于极性有机溶剂，在碱性条件下与二氯亚砜反应，再经碘化物催化反应得到中间体III；所述极性有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二氧六环，所述的中间体III的结构式为：；（3）步骤（2）所得产品与氨水在有机溶剂中反应得到布瓦西坦（IV）；所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，二氧六环，四氢呋喃。2.如权利要求1所述制备方法，其特征是，所述步骤（1）中所采用碱包括三乙胺、碳酸钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：马翔，赵国磊，赵云萍，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11