双氯芬酸钠的合成方法技术

本发明专利技术属药物化学合成技术领域，具体非甾体类消炎镇痛药双氯芬酸钠的合成方法。本发明专利技术合成方法反应步骤为：由苯乙酸酯经硝化反应制备邻硝基苯乙酸酯(2)；由化合物(2)经氢化还原反应制备邻氨基苯乙酸酯(3)；由化合物(3)的氨基经过酰胺化，制得2‑(2‑苯甲酰氨基苯基)乙酸酯(4)；由化合物(4)与二氯亚砜制得氯化亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6‑二氯苯酚缩合制备(E)‑甲基‑2‑(2‑((2,6‑二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯(5)；由化合物(5)经Chapman重排反应制备甲基2‑(2‑(N‑(2,6‑二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯(6)；由化合物(6)经水解制备双氯芬酸钠。由苯乙酸甲酯计算，总收率为67%。本发明专利技术方法原料易得，成本经济，操作简便，反应条件温和，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
双氯芬酸钠的合成方法
本专利技术属药物化学合成
，具体涉及双氯芬酸钠的合成方法。
技术介绍
双氯芬酸钠是一种非甾体类消炎镇痛药，是1974年上市的一种强效芳基乙酸类非甾体抗炎药，在临床上用于解热镇痛，并广泛用于治疗慢性风湿性关节炎、变形脊椎症、神经痛、感冒症候群、红斑狼疮以及术后的疼痛、发炎等。由于其疗效好，口服迅速吸收，起效快，排泄快，长期服用无继续作用，个体差异小，一直得到医生和患者的青睐。其结构式为(1)所示：英国专利1132128、美国专利3558690叙述了以邻(溴)苯甲酸为起始原料经Ullmann缩合和脱羧反应制得关键中间体2,6-二氯二苯胺，继而经酰化反应、关环、水解开环/成盐制得双氯芬酸钠(1)。此方法是我国最早用于生产双氯芬酸钠的工业合成路线，原料易得，但其步骤冗长，总收率低，环境污染严重。荷兰专利6604752和日本专利23418专利技术了用溴苯与2,6-二氯苯胺进行Ullmann缩合一步制得2,6-二氯二苯胺，收率接近50%。此法曾被很多工厂所采用的，但因路线中有少量难以分离的N-苯基-2-氯-6-溴苯胺等副产物生成，且这些微量的芳香溴化物的存在会引起胃溃疡等副作用，工业应用收到了很大限制。欧洲专利0380712，世界专利022522先后描述了以苯胺为起始原料，经酰化、醚化、Chapman重排三步一锅反应制备(1)的合成方法。陈芬儿等(中国医药工业杂志，1998,29,339)对此法进行了重大改进，但此法三废污染严重，劳动保护要求高，总成分大幅度提高。陈芬儿等(中国专利，公开号：CN1580039A)描述了以环己酮为起始原料，经氯化、羧化、氢化还原、缩合、芳构化/成盐反应制得1，此法虽收率较高，但步骤较长，所用有机磷试剂对环境毒性较大，工业生产受到限制。美国专利4978773、秦丙昌等(应用化工，2008,3,275)叙述了以2,6-二氯二苯胺和氯乙酰氯为主要原料，经酰化反应、分子内傅-克烷基化反应，再经碱水解开环反应得到产物，但反应步骤较多，总收率较低。为克服上述合成路线的不足，降低双氯芬酸钠的合成成本，有必要另辟蹊径，寻找一条有效的高产率低成本的合成路线。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的不足，提供一种以苯乙酸酯为原料、收率高、成本低、能耗少、污染轻、反应环境友好的双氯芬酸钠（1）的合成方法。本专利技术提供双氯芬酸钠（1）的合成方法，其反应路线如下：式中，R为C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。本专利技术合成方法的具体步骤为：（1）在一定浓度的硝化反应剂(如发烟硝酸、浓硝酸等)二氯甲烷溶液中，苯乙酸酯经邻位硝化，制得化合物邻硝基苯乙酸酯（2）；（2）在钯催化剂的催化下，化合物邻硝基苯乙酸酯（2）进行氢化反应，制得化合物邻氨基苯乙酸酯（3）；（3）化合物邻氨基苯乙酸酯（3）的氨基进行酰胺化，制得化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯（4）；（4）化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯（4）与二氯亚砜反应，制得氯代亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6-二氯苯酚缩合，制得化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯（5）；（5）化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯（5）经Chapman重排反应，制得化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯（6）；（6）化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯（6）经无机碱水解，即得目标产物双氯芬酸钠（1）。由苯甲酸酯计算，总收率约为67%。产品质量符合USP、BP、日本药局和中国药典各项标准。反应步骤（1）中，所述硝化反应剂为硝酸，或发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合，或硝酸/乙酸混合，有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种，或者其中的几种的混合溶剂，也可以无溶剂；反应温度为0~25℃。反应步骤（1）中，优选硝化反应剂为发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合物，有机溶剂为无溶剂或二氯甲烷，反应温度为-10~25℃。反应步骤（2）中，所用的钯催化剂为Pd/C、D61-Pd、D72-Pd、D152-Pd、D261-Pd或D296-Pd；氢化压力为常压~1.0Mpa，有机溶剂为低分子量的醇或低分子量的酯类，溶剂可以是单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂，反应温度为0~50℃。优选所用钯催化剂为Pd/C，氢化压力是常压，反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度为5~25℃。反应步骤（3）中，所用的酰胺化试剂为苯甲酰氯，缚酸剂为三乙胺，或碳酸钾，或碳酸钠，反应温度为0~30℃。反应步骤（4）中，所用无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或氢化钠，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯，反应温度为60~130℃。优选无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为甲苯。反应步骤（5）中，有机溶剂为甲苯、二甲苯或二苯醚，或无溶剂反应，反应温度为110~300℃。反应步骤（6）中，所用的无机碱为氢氧化钠，有机溶剂为甲苯或甲醇，反应温度为50~150℃。本专利技术设计的合成方法，原料廉价易得，使用各种无机碱和高效无机催化剂，后处理方便污染小，溶剂回收率高，有效地解决了传统合成路线的诸多问题，有利于工业化生产。附图说明图1为(E)-甲基2-(2-((2,6-二氯苯氧基)苯基亚甲基氨基)苯基)酯的1HNMR。图2为甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯的1HNMR。图3为(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯（5）的质谱。图4为甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯（6）的质谱。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步描述说明，但并不因此而限制本专利技术的内容。邻硝基苯乙酸酯（2）的制备实施例1、将苯乙酸甲酯（50g，0.33mol）、二氯甲烷（66mL）置于干燥反应瓶中，0℃剧烈搅拌，缓慢滴加发烟硝酸（104g，1.65mol）和二氯甲烷（66mL）溶液。滴加完毕后升至室温继续搅拌1小时，TLC监测反应。反应完毕后用水洗涤反应液至中性，有机相用硫酸钠溶液（10%）洗涤，浓缩，减压分馏得淡黄色液体为中间体2（41.4g，64%），b.p.112~116℃。实施例2、将苯乙酸甲酯（45g，0.3mol）、二氯甲烷（1500mL）置于干燥反应瓶中，0℃剧烈搅拌，缓慢滴加发烟硝酸（189g，3mol）和二氯甲烷（462mL）溶液。滴加完毕后升至室温继续搅拌24小时，TLC监测反应。反应完毕后用水洗涤反应液至中性，有机相用硫酸钠溶液（10%）洗涤，浓缩，减压分馏得淡黄色液体为中间体2（49.2g，84%），b.p.113~115℃。邻氨基苯乙酸酯（3）的制备实施例1、将化合物2（97.6g，0.5mol）、Pd/C（0.98g）和甲苯（200mL）置反应瓶中，于5℃常压下通氢气经氢化反应过夜。反应毕，过滤，用少量甲苯洗涤，合并滤液和洗液，回收甲苯，析出固体，真空干燥，得淡黄色液体为中间体3（80.9g，98%），b.p.255~257℃。实施例2、将化合物2（97.6g，0.5mol）、D61-Pd（1.2g）和甲醇（200mL）置反应瓶中，于常温常压下通氢气经氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，具体步骤为：（1）在一定浓度的硝化反应剂二氯甲烷溶液中，苯乙酸酯经邻位硝化，制得化合物邻硝基苯乙酸酯；（2）在钯催化剂的催化下，化合物邻硝基苯乙酸酯(进行氢化反应，制得化合物邻氨基苯乙酸酯；（3）化合物邻氨基苯乙酸酯的氨基进行酰胺化，制得化合物2‑(2‑苯甲酰氨基苯基)乙酸酯；（4）化合物2‑(2‑苯甲酰氨基苯基)乙酸酯与二氯亚砜反应，制得氯代亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6‑二氯苯酚缩合，制得化合物(E)‑甲基‑2‑(2‑((2,6‑二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯；（5）化合物(E)‑甲基‑2‑(2‑((2,6‑二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯经Chapman重排反应，制得化合物甲基2‑(2‑(N‑(2,6‑二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯；（6）化合物甲基2‑(2‑(N‑(2,6‑二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯经无机碱水解，即得目标产物双氯芬酸钠。

【技术特征摘要】
1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，具体步骤为：（1）在一定浓度的硝化反应剂二氯甲烷溶液中，苯乙酸酯经邻位硝化，制得化合物邻硝基苯乙酸酯；（2）在钯催化剂的催化下，化合物邻硝基苯乙酸酯(进行氢化反应，制得化合物邻氨基苯乙酸酯；（3）化合物邻氨基苯乙酸酯的氨基进行酰胺化，制得化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯；（4）化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯与二氯亚砜反应，制得氯代亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6-二氯苯酚缩合，制得化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯；（5）化合物(E)-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯经Chapman重排反应，制得化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯；（6）化合物甲基2-(2-(N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯经无机碱水解，即得目标产物双氯芬酸钠。2.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，邻位硝化所用的硝化反应剂为硝酸，或发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合，或硝酸/乙酸混合，有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种，或者其中的几种的混合溶剂，反应温度为0~25℃。3.如权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，邻位硝化所用的硝化反应剂为发烟硝酸，或硝酸/硫酸混合物，有机溶剂为无溶剂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，王令东，孟歌，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31