一种二芳基喹啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和二取代吡啶醛为起始原料，经过加成，羟基保护，还原，取代，再锂化加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

Preparation of a Diaryl Quinoline Derivative

The present invention provides a preparation method of diarylquinoline derivatives, using 6 bromo 2 methoxyquinoline and disubstituted pyridine aldehyde as starting materials, through addition, hydroxyl protection, reduction, substitution and lithium addition, the target product is obtained. The compound has wide application prospects in the field of pharmaceutical chemistry.

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基喹啉衍生物的制备方法金艳娟
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。
技术介绍
二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药。现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，具体是以取代芳基酸为原料，经硼氢化钠还原得到醇，再三卤化磷卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经锂盐和硼酸酯反应再酸化得到相应的硼酸，然后6-溴-2-甲氧基硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取代化合物，在氰基取代卤素这一步，很难得到产物，脱卤副产物很多，几乎难纯化，最后经过丁基锂作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是原料昂贵，产率极低，副产物和产物无法分离，不宜放大反应。
技术实现思路
为解决上述缺陷，本专利技术提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类衍生物及其制备方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉VI和二取代吡啶醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇V，再经二硫化碳和碘甲烷保护羟基得到化合物IV，再还原成亚甲基III，化合物III中卤素原子被Zn(CN)2中的氰基取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂与吡啶衍生物反应得到目标产物I，一共经过五步反应就可以轻松得到目标产物，相比(WO2017155909A1)中的方法收率高了很多和纯化也很便捷。本专利技术的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：其中，R1＝烷氧基，F,Cl，R2＝烷氧基，F,Cl；两个手性中心不区分，其特征在于，R优选代表为甲氧基和F；优选的化合物结构式如下：本专利技术的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉VI与二取代吡啶甲醛经有机锂试剂反应生成化合物V；步骤2，化合物V与二硫化碳，碘甲烷发生反应生成化合物IV；步骤3，化合物IV与三丁基氢化锡反应生产化合物III；步骤4，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；步骤5，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代吡啶醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-50℃反应2-5小时；所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-120℃反应1-2小时；所述步骤4的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应2-5小时；所述步骤5的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反应1-2小时。上述步骤的合成路线如图1所示：R1＝烷氧基，F,Cl，R2＝烷氧基，F,Cl；两个手性中心不区分。附图说明图1是二芳基喹啉衍生物的合成流程图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本专利技术。制备实施例实施例1化合物I-1的制备在500mL三口烧瓶中加入化合物VI(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加3-甲氧基-2-氟-吡啶甲醛(15.5g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物V-1，32.3g，收率82％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.33(s,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.94(s,1H),7.42(d,1H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z＝394(M+H)+。在500mL三口烧瓶中加入化合物V-1(39.3g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-1，45.0g，收率93％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.32(s,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.94(s,1H),7.42(d,1H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H),2.64(s,3H)；ESI/MS：m/z＝484(M+H)+。将化合物IV-1(48.2g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物III-1，30.1g，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.32(s,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.72(d,1H),7.42(d,1H),4.78(s,2H),4.03(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z＝378(M+H)+。将化合物III-1(37.7g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1，26.1g，收率81％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.90(s1H),8.31(s1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),8.04(d,1H),7.72(d,1H),4.79(s,2H),4.05(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z＝324(M+H)+。将化合物II-1(32.3g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，其制备流程如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，其制备流程如下所示：其中，R1＝烷氧基，F,Cl，R2＝烷氧基，F,Cl；两个手性中心不区分，其特征在于，步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉VI与二取代吡啶甲醛经有机锂试剂反应生成化合物V；步骤2，化合物V与二硫化碳，碘甲烷发生反应生成化合物IV；步骤3，化合物IV与三丁基氢化锡反应生产化合物III；步骤4，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；步骤5，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代吡啶醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-50℃反应2-5小时；所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-12...

【专利技术属性】
技术研发人员：金艳娟，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43