一种制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备7‑丁基呋喃并[3,4‑b]吡啶‑5(7H)‑酮的方法，包括如下步骤：

【技术实现步骤摘要】
一种制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及化合物7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法。
技术介绍
卒中分为缺血性卒中和出血性卒中。FDA批准静脉注射RT-PA溶栓治疗缺血性脑卒中已有18年，而且脑卒中溶栓治疗已经取得显著进步，但溶栓治疗的现状仍然不容乐观，许多患者仍有不良预后，急需药物治疗。在巨大的客观现实压力下，全球正在积极进行着卒中的干预、治疗和新开发的工作，从而推动脑血管系统药物市场的快速发展进程。数据显示，2014年全国公立医院化学药物用药市场中，脑血管及周围血管扩张用药金额已达到了11.13亿元的市场规模，同比上一年增长了15.89％。周围血管扩张药中，主要品种有桂哌齐特、丁苯酞、法舒地尔和丹参川芎嗪等，桂哌齐特、丁苯酞是这一类药物中的领先品种和独家产品，两者合计就占了该类47.8％的比重。丁苯酞软胶囊是我国历史上第三个自主开发的国家一类新药，也是国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，获国家科技进步二等奖。全国核心城市神经科领域专家普遍认为：丁苯酞氯化钠注射液相对于软胶囊从剂型上更适合于急性缺血性脑卒中患者早期使用，对于急性缺血性脑卒中患者可以不受溶栓治疗窗的限制，可改善缺血区脑灌注，改善神经功能缺损程度，挽救半暗带脑细胞，使患者更大获益，早日康复。丁苯酞是我国自主研发的单体天然药物，天然原型结构，没有对活性及成药性进行优化，还有很大的结构优化空间。2014年11月25日，郑州大学常俊标教授研发用于治疗脑血管疾病的“一类新药布罗佐喷钠(BZP)”以4500万元的价格转让给浙江奥翔药业有限公司，布罗佐喷钠(BZP)是6-溴丁苯酞的钠盐。综上，用于临床治疗脑卒中的药物极少，其中桂哌齐特、丁苯酞两者合计就占了该类近一半的比重。治疗脑卒中药物临床市场还很大。丁苯酞已进入医保，但一个疗程用药仍需一万元，给脑卒中患者的经济压力极大，且丁苯酞具有转氨酶升高、消化道不适、轻度幻觉等一系列不良反应。因此研发新的副作用更小的脑卒中药物，增加临床用药的选择，降低脑卒中患者的经济压力，是有必要的。
技术实现思路
药物中N原子的引入，如化合物I的结构，可增加药物与靶标的结合，平衡油水分布系数，增加成药性，并且有可能通过脑部的转运体，如多巴胺转运体，进行主动运输进入血脑屏障的量，从而可以降低药物剂量，降低药物带来的副反应。本专利技术设计了一种丁苯酞结构的类似物，其具有如下式中化合物I的结构，化学名称为：7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。进一步的，本专利技术提供了7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法，路线如下：其中，步骤一，化合物II经亲核反应制得化合物Ⅳ；步骤二，化合物Ⅳ经脱水反应制得化合物Ⅵ；步骤三，化合物Ⅵ经还原得到化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。进一步地，步骤一中化合物Ⅳ是下列化合物Ⅱ与亲核试剂发生亲核加成反应制得，其中所述的亲核试剂为正丁基锂，溶剂包括但不限于四氢呋喃或二氯甲烷，温度为-60℃～-80℃。进一步地，步骤二，化合物Ⅵ是下列化合物Ⅳ在酸性条件下脱水后制得，所述酸包括但不限于对甲苯磺酸或磷酸，优选甲苯磺酸；所述的溶剂包括但不限于二甲苯、甲苯或苯，反应温度为90～110℃。进一步地，步骤三，化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮，由化合物Ⅵ在催化氢化还原试剂的作用下还原制得，其中所述的催化氢化还原试剂包括但不限于5％Pb/C、10％Pb/C，优选为5％Pb/C，溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，反应温度为室温。进一步地，步骤一中化合物II和溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1～10，优选为1:3～7；步骤二中化合物IV和对甲苯磺酸的摩尔比1:1～2，优选为1:1.1～1.3；步骤三化合物VI和溶剂的摩尔体积比(mol/L)比为1:1～10，优选为1:3～6。。进一步地，步骤三，化合物I，7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法，由化合物Ⅵ、三氟乙酸和三乙基硅烷反应得到。进一步地，化合物I的制备方法包括以下步骤：步骤一：在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐加入到反应溶剂中，-60℃～-80℃下缓慢滴加等当量的正丁基锂，滴加完成后继续保持低温反应，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂或先向反应液中加入NH4Cl饱合溶液淬灭反应再浓缩除去反应液，加入二氯甲烷和水，分液，有机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得化合物Ⅳ；步骤二：将化合物IV和脱水试剂溶于反应溶剂中，升温至90～140℃反应，反应过程中持续分离反应产生的水，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得化合物VI；步骤三：将化合物VI溶于反应溶剂中，加入5％Pb/C，通入H2，室温反应，反应完毕后，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I；或，化合物Ⅵ溶于三氟乙酸中，加入三乙基硅烷，加热反应，反应完毕后，浓缩除去三氟乙酸和部份三乙基硅烷，加水溶解，调节pH大于7，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I。进一步地，化合物I的制备方法包括以下步骤：在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐(74.5g，0.5mol)加入到500mL无水四氢呋喃中，-70℃下缓慢滴加正丁基锂(200mL，0.5mol)，滴加完成后继续保持低温反应，6h后停止反应，向反应液中滴加入20mLNH4Cl饱合溶液，浓缩除去四氢呋喃，加入300mL二氯甲烷和500mL水，分液萃取，分离水相和有机相，水相再用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并有机相，用水(500mL*2)洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得产品化合物Ⅳ(70.5g)和另一化合物Ⅴ(19.8g)；在一个装有分水器的1000mL三口瓶中，将Ⅳ(70g，0.34mol)和对甲苯磺酸(70g，0.41mol)溶于500mL甲苯中，升温至110℃反应分水过夜，TLC跟踪反应进程，反应完全后，浓缩除去甲苯，加入300mL乙酸乙酯和500mL水中，萃取，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(500mL*2)再次萃取，有机相合并后依次用水500mL洗涤、饱合食盐水(500mL*2)洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，得产品化合物Ⅵ(55.3g，黄色油状物)；将VI(38g，0.2mol)溶于1200mL甲醇中，加入5％Pb/C(4.6g)后，通入H2，室温反应5h，停止反应，过滤除去Pb/C，滤液蒸干后过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品化合物I(36.6g，黄色固体)。本专利技术还提供了化合物IV和VI，其具有如下的结构式：化合物IV和VI在制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮中的用途，采用化合物IV和VI制备得到的7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮，纯度高，产率高。本专利技术化合物I的制备方法，步骤一的反应式为：步骤一实际上会产生另外一种不可避本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.7‑丁基呋喃并[3,4‑b]吡啶‑5(7H)‑酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：步骤一，化合物II经亲核反应制得化合物Ⅳ；步骤二，化合物Ⅳ经脱水反应制得化合物Ⅵ；步骤三，化合物Ⅵ经还原得到化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中亲核试剂为正丁基锂，反应溶剂选自四氢呋喃或二氯甲烷。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一，将化合物II用反应溶剂溶解得到溶液，-60℃～-80℃下向溶液中滴加正丁基锂，得到化合物IV；步骤二，化合物Ⅳ、脱水试剂和反应溶剂混合，加热到90～140℃生成化合物Ⅵ；步骤三，化合物Ⅵ溶于反应溶剂中，在Pb/C催化下，通入H2而被还原为7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤二中脱水试剂选自对甲苯磺酸，反应溶剂选自甲苯、二甲苯或苯。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤一中化合物II和溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1～10，优选为1:3～7；步骤二中化合物IV和对甲苯磺酸的摩尔比1:1～2，优选为1:1.1～1.3；步骤三化合物VI和溶剂的摩尔体积比(mol/L)比为1:1～10，优选为1:3～6。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤三中所述的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯，所述的Pb/C为5％Pb/C。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三，化合物Ⅵ、三氟乙酸和三乙基硅烷反应得到化合物I。8.化合物IV和VI，及其在制备7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮中的用途，其特征在于，化合物IV和VI具有下式结构：9.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：步骤一：在氮气保护下，将2,3-吡啶二羧酸酐加入到反应溶剂中，-60℃～-80℃下缓慢滴加等当量的正丁基锂，滴加完成后继续保持低温反应，反应完毕后，浓缩除去反应溶剂或先向反应液中加入NH4Cl饱合溶液淬灭反应再浓缩除去反应液，加入二氯甲烷和水，分液，有机相用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干后过柱(石油醚/乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，鄢胜勇，张涛，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51